Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch

Operation Chemotherapie Operation Chemotherapie C. Jackisch UFK Marburg

Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel Systemische Therapie Dekade postop.(adj.) präop. (neoadj.) 1970 N+ T4 1980 N-, Rez.- T3 1990 N-, Rez+ *T1-2 2000 N+, Rez + * T1 Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor Resistenzentwicklung ist das Ziel C. Jackisch

Primäre Chemotherapie Die ZIELE Visualisierung des Therapieeffektes Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen Erhöhung der Rate pathohistologischer Komplett-Remissionen Evaluation prädiktiver Faktoren für die Medikamentenauswahl, als in vivo Chemosensitivitätstestung (in Studien !) C. Jackisch

Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten prädiktiven Faktor für den selektiven Einsatz einer Chemotherapie !

Primäre Chemotherapie Das ZIEL – pathologische Komplettremission (pCR) Jahr 1980 1990 1999 2001 2003 2004 Regime CMF EC ADOC ACDOC TAC Taxol + Herceptin* pCR (%) 3 6 11 22 23 60 *Buzdar ASCO 2004 C. Jackisch

Indikation zur primären Chemotherapie Oxford AGO LOE / GR Absolute Indikationen: primär inoperables Karzinom 1c A ++ inflammatorisches Karzinom 1b B ++ Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie: Mastektomie aus onkologischer/ kosmetischer Sicht notwendig, aber Wunsch nach Brusterhaltung 2b C ++ Rezeptor-negatives Karzinom 2b C ++ Die Indikationen für die primäre systemische Therapie (PST) sind das primär inoperable Mammakarzinom, das inflammatorische Mammakarzinom aber auch zunehmend das operable Mammakarzinom mit einem Durchmesser über 2 cm. Wenn die Mastektomie bei der Erstdiagnose wahrscheinlich erscheint, ist die PST eine valide Option, wenn die Patientin den Wunsch nach primärer Brusterhaltung äussert. Der hormonrezeptornegative Status im Primärtumor lässt eine deutliche Verkleinerung des Tumors bis hin zum kompletten Verschwinden in bis zu 30-40 % der Fälle voraussagen und ist per se eine gute Indikation für die PST unabhängig vom Alter der Patientin.

Kontraindikation zur primären systemischen Therapie mit dem Ziel der BET Oxford AGO LOE / GR multizentrisches Karzinom V D ++ ausgedehnte Mikrokalkareale V D ++ Radiotherapie nicht durchführbar V D ++

Vorteile der primär systemischen Therapie Oxford AGO LOE / GR Überlebensraten sind vergleichbar denen nach adjuvanter Therapie 1b A pCR korreliert mit Überlebensparametern 1b A erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär inoperablen Tumoren 1b A ++ Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer BET inoperablen Tumoren 1b A ++

Primäre Chemotherapie DIE BRUST

R R THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie" Operables Mammakarzinom Operation 4 x AC + Tam 20 mg > 50 LJ R NSABP B-18 Operables Mammakarzinom R NSABP B-27 4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre Operation 4 x Taxotere® 4 x Taxotere ® ASCO 1997 # 449 (10/88-04/93) n = 1523 Pat. CR + PR: 79% DFI + OAS: kein Unterschied nach 5 Jahren Relapse: n = 35 C. Jackisch

NSABP B-18: Overall Survival Nine Year Update

NSABP B-18: Overall Survival According to Primary Tumor Response C. Jackisch

Operable Breast Cancer NSABP B-27 Schema Operable Breast Cancer Randomization AC x 4 Tam x 5 Yrs AC x 4 Tam x 5 Yrs AC x 4 Tam x 5 Yrs Surgery Docetaxel x 4 Surgery Surgery Docetaxel x 4 I II III C. Jackisch

NSABP B-27 4x AC 60/ 600 q3w  4x Docetaxel 100 q3w p < 0,001 Gruppe 2 (AC  D  OP) (n=752) 18,9 7,2 26,1% p < 0,001 30,0% 25,0% Gruppe 3 (AC  OP  D) (n=772) 10,1 4,4 14,5% 20,0% Gruppe 1 (AC  OP) (n=762) 9,2 3,7 12,9% nur DCIS 15,0% pCR 10,0% 5,0% 0,0% Bear et al, JCO 2003

NSABP B-27 Overall Survival % Surviving TRT N Deaths Group I 801 150 Group II 803 143 HR=0.94 p=0.57 Group III 799 163 HR=1.07 p=0.53 Years after Surgery 3-31-04

NSABP B-27: Overall Survival pCR vs. non-pCR Patients % Surviving TRT N Deaths Non pCR 1899 396 pCR 409 31 HR=0.33 p<0.0001 Years after Surgery 3-31-04 C. Jackisch

NSABP B-27: Disease- Free Survival Treatment and Pathologic Response TRT N Events Group I – No pCR 668 236 Group II – No pCR 567 182 Group III – No pCR 664 220 Group I – pCR 98 18 Group II – pCR 200 40 Group III – pCR 111 13 p = 0.42 p = 0.21 Years after Surgery 3-31-04 C. Jackisch

Primäre Chemotherapie BET

Pts./Zentrum N<10 N>10 62.3 % 77.8 % Clinical CR PR SD PD Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Analyse) BET-Rate (%) in Abhängigkeit von Behandlung, Zentrum und Ansprechen PST ADoc AC-Doc 70.6 % 78.9 % Pts./Zentrum N<10 N>10 62.3 % 77.8 % Clinical CR PR SD PD Response 83.1% 71.8% 63.3% 38.5% C. Jackisch

BET/ NSABP B-27 ACOP ACTOP ACOPT Anzahl 804 805 802 Tumor Ø 4,7cm Klinisch N+ 30,1% 30,3% 30,8% BET 62% 64% 62% Alter < 49 56,5% 56,3% 56,4% Studienabbruch 3% 21,2% 17,3% Bear et al, JCO 2003 C. Jackisch

Primäre Chemotherapie DIE AXILLA

Pathohistologisches Ansprechen Axilla NSABP B-18 N+ 57 % bei OP N+ 41 % nach PST Fisher B. et al. JCO, 1997 C. Jackisch

Primäre Chemotherapie DER PATHOLOGE

Der Teufel steckt im Detail…. Definition der pCR Die NSABP Definition der pCR: Kein invasiver Tumor in der Brust DCIS erlaubt Axillastatus ohne Relevanz Stringentere Definition der pCR: Kein invasiver Tumor in der Brust Kein DCIS als Resttumor Axillastatus frei von Tumor Wichtig: bei Vergleichen zwischen Studien auf pathohistologische Aufarbeitung achten !!!

Primäre Chemotherapie M A M M A K A R Z I N O M Primäre Chemotherapie Survival Disease-free Survival Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460 C. Jackisch

Primäre Chemotherapie UNSERE DATEN

Brusterhaltende Operationen NSABP B-18 P<0.01 GEPARDUO P<0.01 AGO-Trial P=0,02 80% 60% 40% 20% AC postop (751 Pat) AC präop (743 Pat) ADoc (443 Pat) AC-Doc (442 Pat.) ET CMF (112 Pat) ET CMF (112 Pat) Fisher et al. J Clin Oncol 1998 von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002 Untch et al. ASCO 2002

Pathologisch komplette Remissionen** BRUST + AXILLA 20% **Nach zentralem Review der Histologieberichte  = 7.0 (90% CI: 3.6 – 10.5) 15% 10% 5% 14.1% 7.1% 15.0% 9,0% AC-T (442 pts) ddAT (443 pts) ET CMF (112 Pat) ET CMF (110 Pat) * Fisher‘s Exact Test for Superiority

Primäre Chemotherapie AKTUELLE STUDIEN

Primäre Chemotherapie WIE GING´S WEITER

Overall pCR Rates Breast and Axilla 5 10 15 20 25 30 pCR q 3 wks weekly n = 127 15% n = 131 28% p=.01 Operable Breast Cancer N=258; T 1-3, N 0-1,M0 P q3wks x 3 P weekly x 12 FAC q3 wks x 4 Surgery Tam if ER/PR positive Green MC et al. ASCO 2002; #135 C. Jackisch

pCR Rate nach Rezeptorstatus 70 60 50 40 30 20 27.5% N=11 61.5% N=13 25.0% N=8 70.0% N=10 10 Positive Negative P225 + F500E75C500 + Herceptin P225 + F500E75C500 Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr 520

Primäre Chemotherapie OPERATIVES VORGEHEN

Primäre systemische Chemotherapie (PST) Dokumentation des Tumorsitz Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608

Brusterhaltung Rate der Reexzisionen 30% 20% 10% 15.8% 18.5% AC-Doc (442 pts) ADoc (443 pts) G e r m a n A d j u v a n t Breast Cancer G r o u p

Primäre Chemotherapie LOKALE KONTROLLE

EUSOMA Quality control in the locoregional treatment of breast cancer Qualitätskriterium – Lokalrezidivrate Bei BET: max. 15 % n. 10 Jahren Bei ME: max. 10 % n. 10 Jahren European Journal of Cancer; 37, 447-453, (2001)

Primäre Chemotherapie NEXT STEPS

Primäre Chemotherapie pCR und HER2

PST: Herceptin® plus Chemotherapie als Phase II Resultate C = cisplatin; D = docetaxel; EC = epirubicin/cyclophosphamide; G = gemcitabine; H = Herceptin®; P = paclitaxel; V = vinorelbine C. Jackisch

Herceptin® plus Chemotherapie als PST: Phase II Safety Daten Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF wurden bei einigen Patientinnen beobachtet Es wurden keine neuen oder unerwarteten Toxizitäten beobachtet. Fazit: Selektion & Monitoring C. Jackisch

MD Anderson trial in HER2-positive BC: trial design Stage II–IIIA breast cancer; HER2 positive Randomisation P q3w x 4 H qw x 12 + P q3w x 4 FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4 Local therapy Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide H = Herceptin®; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR rates 95% CI (41–87%) p=0.02 (n=34) DSMB reviewed data 66.7% n=18 95% CI (43–84%) p=0.016 (n=42) Final results 65.2% n=23 90 P + FEC alone H + (P  FEC) 80 70 60 pCR (%) 50 40 30 26.3% n=19 20 10 Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

Randomised trial in HER2-positive BC: pCR by ER status 80 P + FEC alone H + (P  FEC) 70 70.0% n=10 60 61.5% n=13 50 pCR (%) 40 30 27.2% n=11 25.0% n=8 20 10 ER positive ER negative Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

FAZIT Die Hinzunahme von Herceptin® zu (P  FEC) erhöht signifikant die pCR pCR von 26.3% bis 65.2% (95% CI:43–84%) Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert; keine symptomatische Kardiotoxizität  Weitere Phase III Studien müssen diese Resultate bestätigen Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

Primäre Chemotherapie pCR und ihre Prädiktoren

Prädiktion der histologischen Komplettremission Autor ASCO Pat. Faktoren Steger, W. #154 117 Her2 (+), ER (-), PR, p53 Burcombe RJ #1896 96 Her2, ER, PR, Ki67 Krainick UE #3112 34 ER (-), PR,p53,bcl2,Her2, Ki67 Pusztai L #1708 28 BAG1, Bcl2(+)

Prädiktion des Ansprechens Parameter ORR after TACx2 pCR at surgery % % Grade 1–2 68.2 12.6 3 81.8 28.4 ER/PR pos. 68.0 10.1 neg. 82.9 36.6 Her-2 neg. 71.3 16.9 pos. 78.4 18.9 In addition we did a preliminary analysis of other biological factors for their value to predict a response after 2 cycles or a pathological complete remission. Whereas grade and steroid hormone receptors can discriminate between patients of high or low chance to obtain a response, Her2 status was not a predictor at all. These results correspond nicely to our previous studies. C. Jackisch

Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen Studie n % Rec - % pCR Rez - Rez + Gepardo 250 43.9 15.4 1.1 Geparduo 913 26.3 22.8 6.2 Gepartrio 286 31.9 36.6 10.1 C. Jackisch

Prognostische Subgruppen % pCR Rec negative + sonograph. Resp. 47,3 Rec negative (total) 36,8 Rec positive Risikofaktoren* 8,6 Rec positive + ohne Risikofaktoren* 2,6 * age >35J, cNO, T<5cm, G1-2 Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005 C. Jackisch

IHC, FISH, DNA array, proteonomics DIAGNOSIS Before PST P S T During PST SURGERY After PST Follow up Core biopsy Core biopsy Surgical specimen A S S E S S M E N T IHC, FISH, DNA array, proteonomics Verification Predictive biomarkers Response Biomarkers* research only Resistance biomarkers Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608

Schlussfolgerungen Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ Überlebensraten Dosisdichte Therapie RR  (Green ASCO 2002) Trastuzumab + CHTFAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) Optimale operative Therapie ist noch nicht definiert Prädiktoren für pCR noch nicht definiert Empfehlungen AGO Mamma 2005 www.ago-online.org