Methoden epidemiologischer Forschung Planung: Spezifische Studienformen (QS, FKS, PS, RCT)

‚Klinische‘ Epidemiologie: Abnormalität Wer ist krank / gesund? Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit? Ursache Was verursacht eine Krankheit? Risiko Stärke des Zusammenhanges? Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium? Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf? Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie? QS, PS QS, PS,(R)CT FKS, PS, (RCT) FKS, PS, (R)CT (FKS), PS RCT RCT, PS

Methoden epidemiologischer Forschung Planung: Spezifische Studienformen (QS, FKS, PS, RCT) Analyse: Allgemeine statistische Verfahren (Stichprobe, Test, Signifikanz) Spezielle statistische Verfahren (t-Test, c2-Test; Konfidenzintervalle; Adjustierung)

Methoden epidemiologischer Forschung Planung: Spezifische Studienformen (QS, FKS, PS, RCT) Analyse: Allgemeine statistische Verfahren (Stichprobe, Test, Signifikanz) Spezielle statistische Verfahren (t-Test, c2-Test; Konfidenzintervalle; Adjustierung) Interpretation: Schlussfolgerungen aus Resultaten Kontrolle von Verzerrungen („Bias & Confounding“)

Interpretation von Studienergebnissen Prof. Hense Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin der Universität Münster

Angaben zum Risiko erfolgen im Allgemeinen bei folgenden Studientypen: Beobachtungsstudien Fall-Kontroll-Studien (Odds Ratio) Prospektivstudien (Absolutes Risiko, Relatives Risiko) außerdem: Kumulative Inzidenz, Inzidenzrate bzw. –dichte, (Incidence) Rate Ratio, Hazard Rate Ratio, Risk Difference, Survival Rate,… Interventionsstudien Kontrollierte Studie (Absolutes Risiko, Relatives Risiko) außerdem: (Cumulative) Risk Ratio, (Incidence) Rate Ratio, Hazard Rate Ratio, Risk Difference, Survival Rate,…

Prospektiv- oder Kohortenstudien Definition des Absoluten Risikos Die in einer Studie beobachtete Inzidenzrate (= Neuerkrankungsrate) [oder die Sterbe-Rate] wird als das Absolute Risiko bezeichnet: sie gibt die Gefährdung, zu erkranken bzw. zu versterben, als Wahrscheinlichkeit wider. Beispiel: 7 von 1000 Männern über 55 Jahren (0,7%) erkrankten pro Jahr erstmals an einem Colon-Ca. Während eines Follow-Ups von 5 Jahren betrug die Inzidenz an Colon-Ca. 3,5%. Das Absolute 5-Jahres-Risiko betrug in dieser Studie 3,5%.

Prospektiv- oder Kohortenstudien Definition des Relativen Risikos Das Relative Risiko gibt das Verhältnis der Inzidenzraten (= Absoluten Risiken von Exponierten und Nicht-Exponierten bzw. unter Personen mit und ohne einen Risikofaktor wieder: Inzidenzrate von Exponierten / mit RF RR = Inzidenzrate von Nicht-Exponierten / ohne RF Beispiel: 5-Jahres-Inzidenz für Colon-Ca. in Ernährungsgruppe A = 3.5%, 5-Jahres-Inzidenz für Colon-Ca. in Ernährungsgruppe B = 7.0%. Relatives Risiko für Colon-Ca. Ernährungsgruppe A zu B: RR = 3.5% / 7.0% = 0.5 Relatives Risiko für Colon-Ca. Ernährungsgruppe B zu A: RR = 7.0% / 3.5% = 2.0

Prospektiv- oder Kohortenstudien Definition des Relativen Risikos Das Relative Risiko gibt das Verhältnis der Inzidenzraten von Exponierten und Nicht-Exponierten bzw. unter Personen mit und ohne einen Risikofaktor wieder: Inzidenzrate von Exponierten / mit RF RR = Inzidenzrate von Nicht-Exponierten / ohne RF RR > 1.0 : Exposition / RF führen zu mehr Krankheit RR = 1.0 : Exposition / RF haben keinen Einfluss auf Krankheit RR < 1.0 : Exposition / PF schützen vor Krankheit Das Relative Risiko ist ein Maß für die krankmachende oder präventive Kraft einer Exposition / eines RF.

Inzidenzraten und Relative Risiken, MONICA Augsburg Cohort Study 1984–1992 Inzidenzraten und Relative Risiken, Tödlicher und nicht-tödlicher AM, nach Risikofaktoren, Männer. 40 RR = 1.0 2.7 2.8 4.2 6.5 8.3 11.1 1.5 Relative Risiken Absolute Risiken 30 incidence rate (per 1000 py) 20 10 Risk factor combination: Actual Hypertension TC/HDL-C >= 5.5 Smoking (>= 1cig./day) Incident MIs / Population at risk: 1 1 1 1 1 1 1 8 / 373 4 / 133 7 / 110 9 / 149 7 / 75 4 / 35 16 / 107 6 / 33 Source: Keil et al. Eur Heart J 1998

Risiken vergleichen - Kohortenstudie 3 Lungenkarzinome 4800 Raucher 4200 Nichtraucher Stich-probe Gegenwart Zukunft 46 Lungenkarzinome 10 Jahre I = (49/9000) x 1000 = 5,4 IR = (46/4800) x 1000 = 9,6 IN = ( 3/4200) x 1000 = 0,7 RR = 9,6 / 0,7 = 13,7 RD = 9,6 - 0,7 = 8,9 Das Risiko für das Auftreten des Lungenkarzinoms in der Kohorte beträgt 5,4 Fälle pro 1000 in 10 Jahren, oder: bei 1000 Studienteilnehmern treten pro Jahr 0,54 neue Fälle auf, oder: die Neuerkrankungsrate beträgt 54,0 Fälle pro 100.000 und Jahr. Das Risiko beträgt 9,6 Fälle pro 1000 Raucher und 0,7 Fälle pro 1000 Nichtraucher in 10 Jahren. Das Relative Risiko für das Auftreten von Lungenkrebs ist für Raucher gegenüber Nichtrauchern 13,7-fach erhöht; oder: Raucher haben ein 1270 % höheres Risiko als Nichtraucher. Unter 10.000 Rauchern treten innerhalb von 10 Jahren 89 zusätzliche Fälle von Lungenkrebs auf. Absolutes Risiko Absolutes Risiko Relatives Risiko Risikodifferenz (‚Attributables‘ Risiko)

Risiken verstehen - Fall-Kontroll-Studie Vierfeldertafel zur Berechnung der Odds Ratio Männer Merke: Die Odds Ratio ist ein Maß für das Relative Risiko in Fall-Kontroll-Studien

Risiken verstehen – Fall-Kontroll Studie Exposition Asthma Kontrollen Mutter Raucherin ? ? Mutter Nichtraucherin ? ? Gesamtzahl 570 570 378 124 192 446 Anteil Raucher unter Fällen: 378 / 570 = 66,3 % Anteil Raucher unter Kontrollen: 124 / 570 = 21,8 % „Chance“ für Rauchen bei Fällen: 378 /192 = 1,97 : 1 (= Odds) Kontrollen: 124 / 446 = 0,28 : 1 Odds Ratio (= „Chancenverhältnis“) 1,97 / 0,28 = 7,0 Die Chance, dass die Mutter raucht, ist für Kinder mit Asthma 7,0-fach höher.

Risiken vergleichen – Fall-Kontroll Studie Fall-Kontroll-Studien sind ein wichtiges Instrument zur Ermittlung seltener Nebenwirkungen von Medikamenten Odds Ratio

Risiken vergleichen – Interventionsstudie

Risiken vergleichen – Interventionsstudie Zustand nach Anzahl Pat. 10 Jahren in jeder Gruppe Behandlung Tot Lebend Konservativ 404 921 1325 Chirurgisch 350 974 1324 754 1895 2649 Wie lässt sich das Ergebnis beschreiben?

oder Absolute Risikoreduktion (= ARR) Outcome nach Anzahl Pat. 10 Jahren in jeder Gruppe Behandlung Tot Lebend Konservativ 404 921 1325 Chirurgisch 350 974 1324 754 1895 2649 Sterberate oder Konservativ 404 / 1325 = 0,305  30,5/ 100 Absolutes Risiko Chirurgisch 350 / 1324 = 0,264  26,4/ 100 Sterberatendifferenz 30,5% - 26,4% = 4,1 % Sterberatenquotient oder K / C = 0,305 / 0,264 = 1,15 Relatives Risiko (= RR) C / K 0,264 / 0,305 = 0,87 oder Absolute Risikoreduktion (= ARR)

oder Absolute Risikoreduktion (= ARR) Outcome nach Anzahl Pat. 10 Jahren in jeder Gruppe Behandlung Tot Lebend Konservativ 404 921 1325 Chirurgisch 350 974 1324 754 1895 2649 Sterberate oder Konservativ 404 / 1325 = 0,305  30,5/ 100 Absolutes Risiko Chirurgisch 350 / 1324 = 0,264  26,4/ 100 Sterberatendifferenz 30,5% - 26,4% = 4,1 % Sterberatenquotient oder K / C = 0,305 / 0,264 = 1,15 Relatives Risiko (= RR) C / K 0,264 / 0,305 = 0,87 oder Absolute Risikoreduktion (= ARR) Abgeleitete Größe: Relative Risikoreduktion (= RRR ↔ 1 – RR) = 13%

„Number needed to treat“ (NNT) Berechnung: NNT = 1 Risikodifferenz x 100 - Gibt an wie viele Patienten behandelt/ untersucht werden müssen, um ein Krankheitsereignis zu verhindern: (1 / 0,041)  25 - Ermöglicht einen verständlichen Vergleich verschiedener Therapie- bzw. Diagnostikalternativen. - Wird durch die „Number-needed-to-harm“ (NNH) bzw. „Number-needed-to-screen“ ergänzt.

Risiken vergleichen Die chirurgische Behandlung (CABG) bietet im Vergleich zur primär konservativen Behandlung bei Patienten mit stabiler KHK folgende Vorteile: Sie reduziert das Mortalitätsrisiko um 13%. Sie senkt die Mortalitätsrate um 4,1%. Bei 25 Patienten, die mit CABG behandelt werden, verhindert sie einen Todesfall, der unter konservativer Therapie aufgetreten wäre.

Die Firma schreibt: Während ASS allein die Schlaganfallrate um 18% senkte, war dies bei Aggrenox zu 37% der Fall.

ARR = 3% NNT = 33 Schlaganfall über 24 Mon.: Aggrenox 9,9 % Aspirin 12,9 % Dipyridamol 13,2 % Placebo 15,8 % ARR = 3% NNT = 33

NNT

Synonym / identisch mit Risikodefinitionen Bezeichnung Synonym / identisch mit Beschreibung Interpretation Absolutes Risiko Absolute Risk Kumulative Inzidenz, Ähnlich zu: Inzidenzrate, Inzidenzdichte, Hazard Rate Anzahl von Neuerkrankungen während des Beobachtungszeit-raumes bei exponierten (IE) oder nicht-exponierten (I0) Teilnehmern geteilt durch die geweilige Gesamtanzahl von Exponierten und Nichtexponierten zu Studienbeginn IE = Fälle /NE oder IO = Fälle / NO Maß für die Häufigkeit des Neuauftretens einer Erkrankung bzw. für das durchschnittliche Risiko für das Neuauftreten einer Krankheit in einer bestimmten Zeit. Relatives Risiko Relative Risk (RR) Rate Ratio Inzidenzrate der Exponierten mit einem Risikofaktor geteilt durch die Inzidenzrate der Nichtexponierten RR = IE / IO Maß für die Stärke eines Zusammenhanges zwischen Exposition und Erkrankung Risikodifferenz Risk difference (RD) Inzidenzdifferenz; In RCT: Absolute Risiko-Reduktion (=ARR) Differenz der Inzidenzraten zwischen Exponierten und Nichtexponierten RD = IE - IO Maß für die reduzierte Häufigkeit von Neuerkrankungen pro Zeiteinheit, die auf die Exposition zurückzuführen ist. Number Needed To Treat (NNT) Kehrwert der Risikodifferenz zwischen Exponierten und Nichtexponierten NNT = (1/ RD) Mass für die Effektivität einer Therapie (Wieviel Patienten müssen behandelt werden um 1 Ereignis zu verhindern ?) Relative Senkung (in %) der Inzidenzrate unter Exponierten im Vergleich zu Nichtexponierten RRR = (1 – RR) = [1 – (IE / IO)] Prozentuale Reduktion der Inzidenz pro Zeiteinheit, die auf die Exposition zurückzuführen ist. Relative Risiko - änderung In RCT: Relative Risiko Reduktion (RRR)

Risikokommunikation Ärzte müssen Risiken verstehen, damit sie wissenschaftliche Ergebnisse sinnvoll an Patienten vermitteln können. Beispiel „ Die Wahrscheinlichkeit, dass Sie einen Herzinfarkt oder Schlaganfall bekommen, beträgt ohne Behandlung 20%.“ Problem: Fehlen der Referenzgröße. Ärzte-Referenz: die Zahl ihrer Patienten; Patienten-Referenz: ???. Lösungsmöglichkeit: Spezifikation der Referenzgröße oder Angaben als natürliche Häufigkeiten verwenden.

Risikokommunikation Beispiel Bedingte Wahrscheinlichkeiten „Brustkrebs wird bei einem Mammographie-Screening zu 90% entdeckt.“ Problem: Ärzte und Patienten haben große Schwierigkeiten zwischen Sensitivität, Spezifität und positivem prädiktivem Wert eines Tests zu unterscheiden. Deswegen wird eine solche Aussage häufig missverstanden als „Wenn eine Frau einen positiven Test hat, dann hat sie zu 90% Brustkrebs“. Lösungsmöglichkeit: Referenzgröße benennen und natürliche Häufigkeiten verwenden.

Risikokommunikation Beispiel Relative Risiken „Durch die Teilnahme am Mammographie-Screening reduziert sich das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, um 25%.“ Problem: Nur wenige Patientinnen realisieren, dass sich die angegebenen Zahlen auf die relative Risikoreduktionen beziehen (von 1000 Frauen, die eine Mammographie durchführen lassen, werden 3 an Brustkrebs sterben, im Gegensatz dazu 4 von 1000 Frauen, die keine Mammographie machen lassen). Die Wirksamkeit der Mammographie wird deshalb unter Umständen missverstanden bzw. überschätzt. Lösungsmöglichkeit: Verwendung natürlicher Häufigkeiten! (hier: „Unter 1000 Frauen, die am Mammographie-Screening teilnehmen, wird ein Todesfall durch Brustkrebs vermieden.“)

Asymmetric presentation of benefit and harm (‘Framing’) Fig. 3. Asymmetric presentation of benefit and harms of tamoxifen. The actual frames tend to emphasize benefit and minimize harm, whereas the alternate frames have the opposite effect. The numbers shown are the average annual event rates. Schwartz, L. M. et al. J Natl Cancer Inst Monogr 1999 1999:124-133. Copyright restrictions may apply.

Welches der nachfolgend genannten Maße ist nicht geeignet, die Stärke des Zusammenhanges zwischen Risikofaktor und Krankheit zu beschreiben? Absolutes Risiko Risikodifferenz Number-Needed-to Treat Relatives Risiko Relative Risikoreduktion

Ein hoher Verzehr von rotem Fleisch? Ein hoher Fettverzehr? In einer FKS zur Ätiologie des Colonkarzinoms finden sich zwei wichtige Expositionen mit signifikanter Odds Ratio: ein geringer vs. ein sehr hoher Verzehr von rotem Fleisch (OR = 0.25) und ein hoher Fettverzehr (OR = 4.0). Welcher Faktor ist ätiologisch bedeutsamer? Ein hoher Verzehr von rotem Fleisch? Ein hoher Fettverzehr? Beide sind gleich bedeutsam.

Fragen Ein Faktor erhöht über 10 Jahre - das Krebsrisiko von 0.001 auf 0.014 und - das Infarktrisiko von 0.03 auf 0.06. Welche Wirkung ist bedeutsamer? RR = 14, RD = 0.013 RR = 2, RD = 0.03

Evidenz-basierte Medizin Wissenschaftliche Verfahren, die empirisch belegte, nachvollziehbare Aussagen zur Wirksamkeit, zum Nutzen und zur Wirtschaftlichkeit der Medizin zulassen, verbessern die Voraussetzungen für eine qualitätsgesicherte medizinische Versorgung.

Evidenzbasierte Medizin (ebM) Im Sozialgesetzbuch (§ 137 f SGB V) ist festgelegt, dass sich die Behandlung in einem strukturierten Behandlungsprogramm an evidenzbasierten Leitlinien orientieren muss.

Grad der Evidenz - Levels of Evidence Grad der Evidenz - Levels of Evidence* Studien zu Therapie und Prävention 1.a. Systematische Übersicht von RCTs 1.b. Einzelne RCTs 2.a. Systematische Übersicht aus Kohortenstudien 2.b. Einzelne Kohortenstudien 3.a. Systematische Übersicht aus Fall-Kontroll-Studien 3.b. Einzelne Fall-Kontroll-Studien 4. Fallserien, qualitativ schlechte Beobachtungsstudien 5. Expertenmeinung, Expertenkonsens *Quelle: Oxford Centre of Evidence-based Medicine

The Cochrane Collaboration

Archie Cochrane “It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomized controlled trials.”

Meta- Analysen = „Studien über Studien“ Die statistische Synthese der quantitativen Resultate von mehreren Studien, die sich der gleichen oder sehr ähnlichen Fragen gewidmet haben.

Systematische Übersichten - Metaanalysen Systematische Übersicht von Beobachtungsstudien zum Risiko des Passivrauchens für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit

Folien unter www.epi.klinikum.uni-muenster.de Die Cochrane Library unter www.uni-muenster.de/ZBMed/datenbanken/index.html Das Programm EUEBM unter www.ebm-unity.org