Die Huntingtonsche Krankheit Vorgetragen von: Kristina Marten & Gabriela Poch

Gliederung Überblick Ursache - Pathophysiologie - Molekulare Hintergründe Symptome Therapieansätze

Überblick Eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen Benannt nach dem amerikanischen Arzt Georgem Summer Huntington aus New York, der sie 1872 beschrieb

Überblick Wird auch Chorea Huntington genannt Chorea (griechisch) = Tanzen Ist eine progressiv verlaufende, autosomal-dominant vererbte Erkrankung Erste Krankheitssymptome: meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr Dies sind: Neurologische Symptome (Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen, Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten Symptomen

Ursache Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4 1993 wurde dieses Gen isoliert Bei gesunden Menschen wiederholt sich das Basentriplett CAG 9 - 33 Mal Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen und Erkrankungsalter Das betreffende Gen kodiert für das Protein Huntingtin CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem, irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum

Ursache

Pathophysiologie Es kommt zum Unter- gang der striatalen, fortsatzreichen Projektionsneuronen zum Globus pallidus externus gesteigerte thalamo- kortikale Erregung

Pathophysiologie

Molekulare Hintergründe Wie kommt es zum Untergang der striatalen Projektionsneuronen?  Exzitotoxizität  Glutamat und andere Verbindungen zerstören Neuronen durch anhaltende, exzitatorische, synaptische Transmission Anhaltende Wirkung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren  erhöhter Einstrom von Calcium  1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen 2. Aktivierung von Phospholipase A2  Freisetzung von Arachidonsäure  Produktion von Eicosanoiden  Entzündungen und freie Radikale  Schädigung der mitochondrialen Zellatmung (oxidativer Stress)  Apoptose

Huntingtin in der Entwicklung Huntingtin ist essentiell für die Embryogenese  Huntingtin knock-out Mäuse: Tod vor dem 8,5 Tag Entwicklung: mutiertes Huntingtin hat die gleiche Funktion wie Wildtyp-Huntingtin Erwachsenenalter: Wildtyp Huntingtin ist wichtig für das Beibehalten neuronaler Identität

Fehlfunktion des Huntingtin Annahme: „gain of function“  Toxizität  Neurodegeneration Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die physiologischen Eigenschaften des Proteins:  Konformationsänderungen  diese stellen eine Basis für die Interaktionen mit verschiedenen Proteinen dar Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus:  führen zu Selbstaggregation oder grösseren Proteinaggregaten

Fehlfunktion des Huntingtin Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische Aggregate & sog. intranukleare Einschlusskörper (INEK) Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu finden  mögliche Rolle in der Pathogenese Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch lokalisierten Huntingtin  Hypothese: INEK wirken toxisch  Gegenhypothese: INEK sind nicht Ursache für Zelltoxizität, sondern stellen einen Schutzmechanismus dar

Funktion des Wildtyp Huntingtin Huntingtin ist anti-apoptotisch Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt die Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität Huntingtin = „Lebensretterptotein“ in Nervenzellen Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion

Huntingtin kontrolliert die BDNF Produktion

Symptome 3 Guppen: 1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen 2. Neurologische Symptome  typisch: Bewegungsstörungen 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten

Symptome 1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen - Veränderungen im persönlichen und sozialen Verhalten sowie in der Lebensweise des Patienten: verschlossen, launenhaft neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und Schreikrämpfen Depressionen  Suizidgefahr aber auch euphorisch oder gleichgültig - Verlust des Vertrauens  Kontrollzwänge & erhöhtes Misstrauen Familienmitgliedern gegenüber

Symptome 2. Neurologische Symptome - Choreatische Bewegungen schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen ohne den Willen des Erkrankten treten zu Beginn weniger auf, jedoch können Tic-artige Muskelzuckungen erste Anzeichen sein bei fortschreitender Krankheit verstärken sich die Anzeichen - unwillkürliche Bewegungsstürme durchziehen den ganzen Körper (Choreatische Hyperkinesen) - im weiteren Verlauf: Hypokinesie

Symptome 2. Neurologische Symptome - Verlust der Kontrolle über die Zungen- und Schlundmuskulatur  Massive Sprech - und Schluckstörungen: - Sprache wirkt abgehackt - Laute werden explosionsartig ausgestoßen - Sprache wird unverständlich - erschwerte Nahrungsaufnahme - Schluckprobleme können zu Erstickungsanfällen führen

Symptome - Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten - Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie) - Konzentrationsstörungen - Vergesslichkeit - Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich anzupassen nimmt ab - Endstadium: Demenz - sozialer Rückzug

Therapie Eine kausale Therapie existiert bisher nicht Medikamentöse Behandlung der Symptome - Bewegungsstörungen: Neuroleptika - Psychische Symptome: - Angstzustände: Benzodiazepine - Depressionen: Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) - Aggressivität: Neuroleptika Physiotherapeutische, ergotherapeutische und logopädische Behandlung Kalorienreiche Ernährung Psychotherapie

Therapieansätze Zelltransplantation Neuronale Stammzellen Gentherapie Angriffsziel: BDNF - Promotor

Literatur J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425 G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum der Wissenschaft 2004, 1, 60 E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition, McGraw-Hill Companies 2000 D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer Associates 2001, Sunderland M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage, Springer Verlag Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de www.onmeda.de www.wikipedia.de http://edoc.mpg.de http://www.stanford.edu