Pharmakologische Schmerztherapie I Gralow Schmerzambulanz + Tagesklinik Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin

Schmerztypen Somatischer Schmerz Viszeraler Schmerz Neuropathischer - Knochen - Weichteile - Bauchraum - Becken - Thorax - Versorgungsbereich betroffener Nerven- strukturen - bohrend - stechend - spitz - dumpf - drückend - kolikartig - brennend - elektrisierend - einschiessend - gut lokalisiert - zumeist bewegungsabhängig - schlecht lokalisiert - zumeist bewegungsunabhängig - neurologische Störung - vegetative Begleiterscheinung

Inhibition von peripherer und zentraler neuronaler Sensibilisierung Analgetika / Opioide NonOpioidAnalgetika Geninduktion AMPA- Rezeptor Opioid- Prostaglandine NO NMDA- Hinterhornneuron Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Na + Prosta- glandine Glutamat Substanz P CGRP Neurokinine Tr a u ma Forschungsbemühungen der letzten Jahre zielten nun darauf ab, die spezifischen chemischen Mediatoren im Bereich des Rückenmarks zu identifizieren. Hier wurde für diese schnellen excitatorischen Ereignisse neben den Proteinen wie Substanz P, calcitonin gen-verbundenes protein exzitatorische Aminosäuren wie Aspartat und Glutamat als Hauptakteure gefunden. Diese exzitatorischen Aminosäuren interagieren mit Glutamatrezeptoren an Hinterhorneuronen. Diese postsynaptischen Glutamatrezeptoren werden nach an ihnen wirksamen spezifischen Agonisten (AMPA, Kainat bzw NMDA) und Antagonisten (Ketamin, CNQx bzw L-AP-3) und nach ihrer Arbeitsweise als Ionenkanäle unterteilt. Gerade die Aktivierung des NMDA Rezeptors stellt eine Bedingung für zentrale Sensibilisierung dar. Applikation von NMDA Antagonisten wie zB Ketamin reduziert oder löscht spinales wind-up. Andere Analgetika wie Lokalanaästhetika, Opioide oder alpha2Rezeptoren Agonisten können nach spinaler Gabe die Freisetzung von exzitorischen Mediatoren unterdrücken und hemmen dadurch ebenfalls die Entstehung von zentraler Sensibiliserung. Letzendlich führt Schmerz ebenfalls zu intrazellulären Veränderungen und induziert Gene mit nachfolgender erhöhter Produktion von Zellsubstanzen. Ob und wieweit diese Befunde tatsächlich klinisch relevant für die Entstehung von chronischen Schmerzsyndromen sind, ist derzeit noch nicht bewiesen, wird aber vielfach postuliert. Wie schwierig die Therapie solcher chronifizierter Schmerzen ist, kennen viele von Ihnen. Neben diesen somatischen Ursachen spielen insbesondere psychologische Faktoren eine herausragende Rolle bei der Chronifizierung solcher Schmerzen. Aus der experimentellen Forschung lässt dich also eine dringende Behandlungsnotwendigkeit von Schmerzen ableiten. Können nun die genannten tierexperimentellen Befunde und Beobachtungen in unsere tägliche klinische Arbeit transformiert werden ? C-Faser

Pharmakologische Schmerztherapie NOZIZEPTORSCHMERZEN Somatisch Viszeral Viszeral Entzündungsassoziiert: NSAID Kortikosteroide Spasmolytika Muskeltonusassoziiert: Myotonolytika Osteogen: Bisphosphonate

Nichtopioide Saure antipyretische Analgetika (NSAIDs) Salicylate Arylessigsäuren Selektive COX-2 Hemmer (Oxicame) Nicht-Saure antipyretische Analgetika Anilin-Derivate (Paracetamol) Pyrazolinon-Derivate (Metamizol)

Nichtsteroidale Antiphlogistika NSAIDs Markt (Weltweit) ges. NSAIDs > 6 Milliarden $ Diclofenac 1 Milliarde $ Naproxen 0.7 Milliarde $ Piroxicam 0.6 Milliarde $ 3-9 % aller Rezepte sind NSAIDs (90 Mill. Rezepte für NSAIDs) 1.2 % der amerik. Bevölkerung nehmen NSAIDs täglich ein !

Gastrointestinale Nebenwirkungen unter Therapie mit NSAIDs 100 % = alle Patienten mit NSAIDs bis zu 50 % „Magenbeschwerden“ ~ 70 % Schleimhautschäden ~ 12 - 28 % Magengeschwüre Daten aus ARAMIS und Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G; Gastrointestinal Toxicity of Non-steroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340:1888-99 Nach WW Bolten, Wiesbaden, 2001 ~ 1 % Magenblutung > 60 J: 4 – 9% bei etwa 11 Mio. NSAIDs-Behandlungen in Deutschland: jährlich mehr als 1000 Tote

Rel Risiko (95%-Konfidenzintervall) Relatives Risiko der NSAIDs für gastrointestinale Komplikationen nach Pogatzki-Zahn & Zahn Schmerz 2008 (Garcia Rodrigez 2007, Nau 2008) NSAIDs Rel Risiko (95%-Konfidenzintervall) Ibuprofen 2,1 (0.6-7,1) Diclofenac 2,7 (1,5-4,8) Ketoprofen 3,2 (0,9-11,9) Naproxen 4,3 (1,6-11,2) Tenoxicam 4,3 (1,9-9,7) Indometacin 5,5 (1,6-18,9) Piroxicam 9,5 (6,5-13,8) Ketorolac 24,7 (9,6-63,5)

Indikationen zu Gastroprotektiva bei NSAIDs Risikofaktoren: Alter > 65 Jahre GI-Blutung/Ulkus-Anamnese (2,5-4fach) Komedikation: + Steroide (2fach) + ASS (2-4fach) + Marcumar (3fach) Begleiterkrankungen: Kardiovaskulär, Diabetes, Niereninsuffizienz

Wirkung von NSAIDs auf Prostaglandine Arachidonsäure Leukotriene COX-1 COX-2 NSAIDs Prostaglandine Prostaglandine Den meisten von Ihnen wird die Bildung der Prostaglandine, die bei Gewebeverletzung als Schmerzsubstanzen gebildet werden, bekannt sein. Aus der Arachidonsäure werden zum einen durch die Zyklooxyenase 1 Prostaglandine gebildet, deren Hemmung durch unselektive COX1-/COX2-Anatgonisten zu unerwünschten Wirkungen führen: Die Reduktion der Prostaglandinsynthese beeinträchtigt die Thrombozytenfunktion, führt durch Reduktion protektiver Faktoren der Magenschleimhaut zur Bildung von Ulzera und reduzieren die Nierendurchblutung. Auf der anderen Seite führt die Reduktion der durch die Zyklooxygenase 2 gebildeten Prostaglandine zu einer wirkungsvollen Verminderung von Schmerz, Entzündung, Fieber, aber auch der Nierendurchblutung. Beeinträchtigung von Thrombozytenaggregation Magenschleimhaut Nierendurchblutung Verminderung von Schmerz Entzündung Fieber Nierendurchblutung

Coxibe Kardiovaskuläre NW COX-1 produziert Thromboxan A2 - ein potenter Plättchenaktivator = prothrombotisch COX-2 erzeugt Prostazykline (PGI2) - Vasodilatator und Hemmer von Plättchenagglutination = antithrombotisch COX-2 spielt eine mögliche kardioprotektive Rolle Bei kardialen Vorerkrankungen sofortige Risiken der COX-2-H cave: Valdecoxib + Parecoxib in der postoperativen Phase

COX-2 einstweiliges Fazit Kontraindikationen für alle Cox-2 Hemmer bei ischämischen Herzerkrankungen oder Schlaganfall Kontraindikationen für Etoricoxib (ARCOXIA) auch bei Patienten mit schwer einstellbarer arterieller Hypertonie Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren: Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes ect. Für die Praxis: Niedrigste effektive Dosis für den kürzesten möglichen Zeitraum < 6 Monate

Nichtopioide Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalisation for serious coronary heart disease Ray W et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 155-163 Fazit: Naproxen: geringstes Risiko für CV Vergleich mit: Ibuprofen, Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib

Nichtopioid-Analgetika Im Vergleich zu NSAIDs relativ geringe Nebenwirkungen Analgesie unter Paracetamol deutlich schwächer Cave: Agranulozytose unter Metamizol

Metamizol Geringeres Risiko Insg. Mortalität Paracetamol: 0,03/1Mio Metamizol: 0,08/1Mio Aspirin: 1,5/1Mio andere NSAID: 1,1-14/1Mio Seit Einführung des Koloniestimulierenden Granulozytenfaktor (CSF): kein Patient an einer medikamenteninduzierten Agranulozytose gestorben

NSAIDs + Coxibe Zusammenfassung Patienten ohne bekanntes Ulkusrisiko NSAIDs oder Paracetamol oder Metamizol Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko oder ältere Patienten ohne kardiovaskuläre Prophylaxe Selektive COX-2 Hemmer oder Paracetamol oder Metamizol Patienten mit bestehendem Ulkus Paracetamol oder Metamizol COX-2 erst nach Abheilen des Ulkus Patienten mit kardiovaskulärer Prophylaxe COX-2 bieten keine Vorteile gegenüber NSAIDs

Sonstige Analgetika Flupirtin zentrale Wirkung über Öffnung neuronaler K-Kanäle indirekter NMDA-Rezeptorantagonismus (Mg++-Block) Wahrscheinlich Verstärkung der Aktivität der deszendierenden antinozizeptiven Bahnen analgetisch und gering muskelrelaxierend Nicht antiphlogistisch Max 300-600 mg Tagesdosis Transaminasenanstieg, cave bei Leber- und Gallenwegserkrankungen

Baclofen, Flupirtin, Benzodiazepine Myotonolytika Baclofen, Flupirtin, Benzodiazepine - Cerebelläre Bahnen GABA + Serotonin - Orphenadrin Glutamat + - Hinterhorn neuron Flupirtin Tizanidin - - Noradrenalin + - - andere Substanzen Glycin Tolperison

Therapie neuropathischer Schmerzen Antidepressiva (TCA > SNRI > > SSRI) Amitriptylin, Duloxetin, Fluoxetin Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Natriumkanäle Carbamazepin, Oxcabazepin Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Kalziumkanäle Gabapentin, Pregabalin Opioide Topische Therapien Kaum wirksam: NSAIDs, Paracetamol, Metamizol AWMF Leitlinien 2006

Potenz im Vergleich zu Codein Schwache Opioide Allgemeine Regeln: schwaches Opioid + Nicht-Opioid, nicht als Ersatz Ein „Springen“ von einem schwachen Opioid zum nächsten sollte unterbleiben Frühzeitig umstellen auf ein starkes Opioid Arzneimittel Bioverfügbarkeit Wirkdauer Potenz im Vergleich zu Codein Codein 40 (12-84) % 4-6 h 1 Dihydrocodein 20 % 3-12 h 4 / 3 Tilidin > 90 % 4-6 h 0.5 - 1 Tramadol 75 % 4-6 h 2

Agonisten / Antagonisten Opioide Agonisten Agonisten / Antagonisten Fentanyl und Analoga Morphin Hydromorphon Oxycodon (+ Naloxon) Levomethadon Tilidin + Naloxon Tramadol Buprenorphin

Ziel: Schmerztherapie nach festem Zeitschema 1 9 18 27 36 45 63 72h 54 Wirkstoffkonzentration Unterdosierung Überdosierung Suffiziente Analgesie Analgetikum Orales Analgetikum ret + nicht ret.. Bei der Schmerztherapie chronischer Schmerzzustände ist es wichtig möglichst lang retardierte Analgetika zu verwenden, die nach einen festen Zeitplan zu applizieren sind. Damit wird gewährleistet, dass gleichmäßige, d.h. nicht schwankende Plasmaspiegel des Analgetikums erreicht werden. Durch diese Verfahrensweise wird vermieden, dass Schmerzen aufgrund sich reduzierender Plasmaspiegel wieder deutlich spürbar werden. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass Patienten psychologisch Schmerzen nicht mit der Einnahme von Analgetika koppeln, wodurch sich andernfalls eine psychische Abhängigkeit entwickeln könnte. Je ausgeprägter die Retardierung des verwendeten Basisanalgetikums ist, desto besser lassen sich die geschildeten Vorteile erzielen.

Schmerztherapie mit Opioiden Transdermale Systeme Vorteil: Umgehen den Magendarmtrakt Nicht invasive Applikation Einfache Handhabung Nachteil: Träge Pharmakokinetik Supplementierung durch kurzwirkende Substanzen erforderlich Limitiert bei hohen Dosen Unsichere Dosierung bei Ablösung

Schmerztherapie mit Opioiden Empfehlungen zum Opioidrotating: Berechnen der äquianalgetischen Dosis Keine 1:1 Umstellung Beginnen mit 30-50 % der äquianalgetischen Dosis Schrittweise titrieren mit kurzwirksamer Substanz Umstellung auf Retardform Supplementieren mit kurzwirksamem Opioid aus der selben Wirkgruppe

Opioide in der Schmerztherapie älterer Menschen Start low Go slow individuelle Dosistitration Cave bei gleichzeitiger Gabe von Sedativa, Antidepressiva und Neuroleptika regelmäßige Kontrolle von Nieren- und Leberfunktion Prophylaxe von Nebenwirkungen durch Begleitmedikation

Therapie mit starken Opioiden Wichtige Grundsätze: Schmerz ist physiologischer Antagonist der gefürchteten Atemdepression; so lange die Analgetikadosis entlang der Schmerzstärke titriert wird, besteht keine Gefahr einer klinisch relevanten Atemdepression Psychische Abhängigkeit ist bei Tumorpatienten klinisch selten relevant Bedarfsmedikation gegen Durchbruchschmerzen mitverordnen Regel: 1/10 bis 1/6 der Tagesgesamtdosis Einstiegsdosis vorsichtig wählen; vor allem bei opioidnaiven Patienten

Schmerztherapie mit Opioiden Nebenwirkungen • Atemdepression • Gastrointestinale Motilität • Übelkeit • Sphinkter oddi • Pruritus • Geringe Schlaftiefe • Sedierung • Dysphorie (Pethidin) • Muskelrigidität • Toleranz • Kreislaufdepression • Abhängigkeit

Laxanzien bei opioidbedingter Obstipation Stufenschema nach Klaschik et al. 2007 Manuelle Ausräumung Rhizinusöl (antiresorptiv, hydragogen) Senna+ Paraffin + Amidotrizoesäure (KM) Macrogol + Senna + Paraffin + Einlauf/Supp: Sorbitol/Glycerol Macrogol + Senna + Paraffin (Gleitmittel) Macrogol + Senna (antiresorptiv, hydragogen) Macrogol + Natriumpicosulfat (antiresorptiv, hydragogen) Macrogol (osmotisch)

Opioidbedingte Emesis: Symptomkontrolle Stufenschema der Antiemese nach Clemens & Klaschik 2007 Opioidbedingte Emesis: Haloperidol Metoclopramid Haloperidol + MCP Haloperidol + Domperidon Haloperidol + Domperidon + Ondansetron Gastrointestinale Obstruktion: Scopolamin, Octreotid, Dexamethason Cyclizin/Dimenhydrinat 5HT3-Antagonist Levomepromazin

Schmerztherapie Häufige Fehler bei der Schmerztherapie: more pain – mor (e) phine ??? Schmerzursachen werden nicht differenziert „Falsche“ Auswahl der Schmerzmittel Falsche Einnahme Seelisches Leid nicht erkannt

Pharmakologische Schmerztherapie nozizeptiv neuropathisch ± NSAID (z.B. Ibuprofen 3×600 ret.) (Coxibe) + PPI (Omeprazol, Misoprolol) Oder Metamizol 4× 500 mg (6×1g) Paracetamol 4×500 mg (1g) kontinuierlich brennend ± lanzinierend 1. Stufe: Nichtopioid Amitriptylin abends 25-75 mg (Anfangsdosis 12,5-25 mg) o.ä. TCA alternativ SSRI z. B. Cipramil Gabapentin bis 3×600 (900) mg oder Pregabalin bis 2×150 (300) mg 2. Stufe: Nichtopioid + leichtes Opioid Retard + Tr b. B. Tramadol bis 2x200 mg oder Tilidin + Naloxon bis 2x200 mg Adjuvant: Laxans, Antiemetikum 3. Stufe: Nichtopioid + starkes Opioid Retard + kurzwirkende Form b. B. Oxycodon (2x10-?mg) oder Palladon 2x4-?mg) alle 12 h Fentanyl TTS (+ kurzwirkendes) oder Buprenorphin TTS (+ sl)