Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn E-Mail: reimann@govi.de

Grundsätze zur Inprozessprüfungen keine Herstellung ohne Prüfung Inprozessprüfungen wichtiger als abschließende Inaugenscheinnahme nur nicht-zerstörende Prüfungen oder Minimalentnahme oder Mehransatz berücksichtigen nur sinnvolle Prüfungen Unterschiede zu Arzneibuchprüfungen Verbindung von Inprozessprüfung und Validierung standardisierte, PC-gestützte Ausführung

Beispiele für Inprozessprüfungen in der Rezeptur pH-Tüpfelung (Flüssigkeiten, Gele, Cremes?) Tropfverhalten (orale Liquida) Farbe (allgemein) Klarheit (Liquida, Gele) Beschaffenheit (Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele) Mikroskopische Feinheit/Homogenität (Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele) Gleichförmigkeit der Masse (Kapseln, Zäpfchen?) Masse (Kapseln) Integrität – Aussehen/Transparenz (Zäpfchen, Vaginalzäpchen) Blasendruck (Bakterienfiltration)

Homogenität und Wirkstofffeinheit bei Halbfesten: Weder Mikroskop noch Auge sind ideal zur Prüfung

Ist das Mischverfahren geeignet?

Inprozessprüfungen bei Zäpfchen Massegleichförmigkeit bei Suspensionzäpfchen kein Hinweis auf richtige Dosierung, wichtiger sind Lichtundurchlässigkeit in Gießfolie und ausreichender Rest in der Gießschale

Inprozessprüfungen bei Hartkapseln Inprozessprüfungen sind eng verbunden mit der Validierung (Schüttdichte, Kalibriervolumen), Massegleichförmigkeit kann nicht-zerstörend geprüft werden.

Gleichförmigkeit der Masse

Gleichförmigkeit der Masse von Kapseln < –5 % –5 % – 0 % 0 % – +5 % > +5% Gleichförmigkeit der Masse von Kapseln

„Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung nach Kapselbrettverteilung „Gesetzte“ Muster zur Inprozessprüfung nach Kapselbrettverteilung? zufällig gezogen gesetzt

Nichtzerstörende Hartkapselprüfung (Standardabweichung) ist in Holland seit Jahrzehnten im Rezepturbetrieb Routine

AV = Sollgehalt – Istgehalt + k  s AB-Test 2.9.40 – Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Gehalt oder Masse) Der Massetest ist eigentlich ein Test auf Gehaltseinheitlichkeit, bei dem angenommen wird, die Arzneistoffkonzentration im Füllgut sei einheitlich. Aus den damit errechneten Einzelgehalten wird die Standardabweichung s berechnet und geht neben Ist- und Sollgehalt additiv in die Formel ein (Gehaltsabweichung und Streuung verknüpft). Etwas vereinfacht gilt: AV = Sollgehalt – Istgehalt + k  s Meist gilt: AV10 = 98,5 – Istgehalt + 2,4  s10 AV30 = 98,5 – Istgehalt + 2,0  s30 Kriterien: Akzeptanzwert AV10  15 (n=30). Ist AV10 >15, Berechnung des AV30 (n=30) mit kleinerem k; es muss gelten: AV30  15. Und zugleich: kein relativer Einzelwert xi außerhalb der 75- und 125-%-Grenzen um Sollwert.

Inprozessprüfung, Übung, Validierung bei Hartkapseln „Neuer“ Gehaltseinheitlichkeitstest 2.9.40 (Ph. Eur. 5.2 ff ): schwer zu erfüllende Forderung durch Mischparameter aus Streuung (Standardabweichung) Gehalt Stabilität Homogenität gewährleisten (srel < 2 %): Validierung, Lösemethode, sorgfältige Verreibung gleichmäßige Befüllung (srel möglichst < 5 %): Schmelzverfahren (Thalidomid, Dronabinol), gut fließfähige Pulver, sorgfältige Verteilung auf dem Kapselbrett, Übung Vermeidung von Mindergehalten (möglichst < 5 %): nicht zu kleine Ansätze, Sorgfalt, ggf. keine raue Reibschale, Produktionszuschlag? Inprozessprüfung: nicht zerstörend, Einzelwertabweichungen und/oder srel, strenger als Test 2.9.40, EXCEL-Kalkulation (Vorlage)

Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-Creme Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren? – Triamcinolonacetonid 0,03 g ? – Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ? Triamcinolon 0,1 % Chlorhexidin 0,5 % Nichtionische hydrophile Creme zu 30,0 Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren? – Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g? – Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g? DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren? – DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat  frisch herstellen, Konservierung überflüssig – Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG? – erst Creme, Aufstockung in Schale? – erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG? – erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec? – erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?

www.abda.de Rubriken: Themen – Qualitätssicherung

BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: nicht standardisierte Herstellungsvorschrift ... erfordert die genaue Überprüfung auf Plausibilität der Zusammensetzung aller Bestandteile ... Die einzelnen Herstellungsschritte und die individuellen betriebs- und rezepturspezifischen Festlegungen, wie z. B. Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, werden nach Rücksprache mit dem diensttuenden Apotheker festgelegt und in einer Herstellungsanweisung schriftlich fixiert. Im Wiederholungsfall kann auf die schriftliche Herstellungsanweisung zurückgegriffen werden, der Herstellende muss jedoch ... vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen. Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.

BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: standardisierte Herstellungsvorschrift Auch wenn die Rezeptur nach standardisierten Herstellungsvorschriften angefertigt wird, sind individuelle betriebs- und rezepturspezifische Festlegungen, z. B. zur Ansatzgröße, Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, zu treffen. Aus diesem Grund muss der Herstellende vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte ... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen. Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.

Identifikationscode Bezeichnung Vorschriftenzitat Einheitsformel Bestandteile mit Qualität/Code Ansatzmenge/Sollmenge, Ausbeute Soll-/Ist-Einzelmengen Visum: Einwaage (Rezeptar) Inprozessprüfungen/Schrittkontrolle sonstig Bemerkungen

Verpackung Haltbarkeit Beschriftung Datum/Visum: Ausführung (Rezeptar) Datum/Visum: Freigabe (Apotheker)

Weitere mögliche Eintragungen in Protokollvorlagen Reihenfolge Zeitdauer Geräteangabe Sterilarbeit, Blutzubereitung etc. Taraspeicher/-dokumentation Arbeitsschutz Waagentyp Wägemodus BtM detaillierter Arbeitsschutz detaillierte Berechnungen Plausibilitätskontrolle (Dosis, Funktion der Bestandteile)

Arbeitsschutz in der Apotheke Handlungshilfen der Bundesapothekerkammer Umsetzung der Gefahrstoffverordnung in Apotheken Stand der Revision: 18. April 2007 keine arbeitssicherheitstechnischen Anweisungen mehr im NRF Ansprechpartner für Apotheken: zuständige Landesapothekerkammern

BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel

Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur Variablen der Rezeptur (Ansatzmenge, Stärke, Konservierung usw.) festlegen Besonderheiten bestimmter Bestandteile (Faktorisierung, Rezepturkonzentrate, Teilansätze, Fertiggrundlagen usw.) festlegen Herstellungstechnik und Packmittel (manuelles oder maschinelles Rühren, Rolliertechnik usw.) auswählen, Ansatzgefäßmasse schätzen Reihenfolge für Verarbeitung und Wägung festlegen Massen aller Bestandteile berechnen zulässige Abweichung in Gramm für jeden Bestandteil aus notwendiger prozentualer Wägegenauigkeit berechnen Rezepturwaage nach Ablesegenauigkeit und Höchstlast auswählen, eventuell zusätzliche Hilfswaage Wägetechnik (Zuwaage-, Tara- oder Differenzmodus) für jeden Wägeschritt festlegen Sollwerte für Display der Rezepturwaage für jeden Wägeschritt notieren Vier-Augen-Prinzip befolgen: Arbeitsvorlage von zweiter sachkundiger Person durchsehen lassen Ansatzgefäßmasse und Istwerte notieren, Inprozessprüfungen und Endprüfung während der Anfertigung protokollieren Freigabe nach Inaugenscheinnahme der Rezeptur und Durchsicht der Unterlagen durch Apotheker

Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur Menge, Stärke, Konservierung  Faktorisierung, Grundlagen, Konzentrate, Teilansätze  Mischtechnik und Behältnis  zulässige Abweichung (aus prozentualer Genauigkeit)  Massen aller Bestandteile  Reihenfolge  Rezepturwaage  Wägetechnik  Sollwerte  Freigabe, Protokolldokumentation herstellungsbegleitend Istwerte und Prüfungen protokollieren  Arbeitsvorlage für Herstellung, Vier-Augen-Prinzip  Spezifische individuelle Arbeitsvorlage nach NRF-Kapitel II (Vorlagen auf CD-ROM) in Präzisierung der BAK-Leitlinie 5

Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF 11.137. Seite 1 Menge [g]: Stärke [%]: Rezeptcode: Herstellungstechnik und Verpackung Verfahren:  Salbenschale und Pistill  Tubag-Rollierer  anderes: Behältnis:  Alutube  Tubag Qualität: Waagen Genauigkeitsklasse Modell Höchstlast Max [g] Ablesegenauigkeit, Teilungswert d [g]  I – Feinwaage (Analysenwaage) (F)  II – Präzisionswaage (P)  andere: Herstellungsplanung (Bemerkungen / Berechnungen) Arbeitssicherheit: BAK-Rezepturstandard: fEinwaagekorrektur (Polihexanid-Lsg. 20 %): Herstellungsdatum: Aufbrauchsfrist Tab. I.4.-3: Enddatum Aufbrauchsfrist: standardisierte (elektronische) Schmier- zettel als Arbeits- vorlage in NRF- Kapitel II der

Datum, Unterschrift Apotheker Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF 11.137. Seite 2 Bestandteile Prüf-Nr. Reihen- folge Menge [g] gef. Genauigkeit Waagen- Typ Wäge- modus Waagenanzeige [%] Soll [g] Ist [g] Macrogol 4000 Macrogol 400 Polihexanid-Lösung 20 % Wasser für Injektionszwecke Wasser für Injektionszwecke (Verdunstungsverlust) Masse Ansatzgefäß [g]: Masse Ansatz [g]: Inprozessprüfungen: Ausführungsbestätigung Freigabe Paraphe Rezeptar Datum, Unterschrift Apotheker standardisierte (elektronische) Schmier- zettel als Arbeits- vorlage in NRF- Kapitel II der

Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRF NRF: Rezepturen (44; 18,3%) NRF: Grundlagen und Rezepturkonzentrate (23; 100%) NRF: Fertigarzneimittel (1) NRF: Standgefäßfertigware (u.a. Methadon-Lösung, Kapseln, Zäpfchen, Dermatika) Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, oromucosal, kutan, nasal, rektal, vaginal) (1) Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, okular, urethral, vaginal, vulneral) Blanko: Rezeptur flüssig/unsteril (aural, inhalativ, oromucosal, kutan, nasal, per os, rektal, vaginal) Blanko: Rezeptur flüssig/steril (endodental, intravesikal, okular, urethral, vaginal, vulneral) Blanko: Rezeptur Parenteralia Blanko: Rezeptur Zäpfchen, Vaginalzäpfchen Blanko universal : Rezeptur Blanko universal : Fertigarzneimittel-Defektur Blanko universal: Standgefäß-Defektur

Stufen der PC-Nutzung im Rezepturbetrieb PC-gestützt von Hand gedruckte Vorlage  Vorbereitung  Protokollierung Vorlagendruck  Vorbereitung  Protokollierung Vorbereitung/Reduktion  Vorlagendruck  Protokollierung Vorbereitung/Reduktion  Speicherung  Wiederaufruf  Vorlagendruck Vorbereitung/Reduktion (automatische Abfrage/Hilfen: Plausibilitätsprüfung, Einwaagekorrektur, Überschuss, Waagen)  Speichermöglichkeit  Code-Übernahme aus Prüfdaten  Waagensteuerung/Wägeprotokoll  Inprozessprüfungen  Etikettierung  Protokollierung (mit Ausführungs- und Freigabesignatur)  Warenwirtschaft  Taxation  Statistik * * derzeitiger Stand beim NRF 2007