Ersttrimesterscreening Prof. Dr. Bernd Eiben Laborärztlich-humangenetische Partnerschaft Eiben Glaubitz (Essen) Labor wagnerstibbe (Hannover, Göttingen) Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Ersttrimesterscreening mat. Alter + biochemische Parameter (PAPP-A &fr. ß-hCG) Stand: 08/2007 © Labor eiben glaubitz (Essen)

PAPP-A <0,3 MoM bei 1,7% der Fälle: 3,5 fach erhöht PAPP-A Konzentration als Marker für „adverse fetal outcomes“ Barrett, Bower & Hadlow; Prenat Diagn 28-35, 2008 „adverse fetal outcomes“: - fetale Chromosomenstörungen - Fehlgeburten, Totgeburten, Neonataler Tod - angeborene Defekte 10273 Ersttrimesteruntersuchungen mit 3,9% Test auffälligen Rate bei 1,7% der Fälle: PAPP-A <0,3 MoM niedriges Geburtsgewicht 3,5 fach erhöht Frühgeburt 2,4 fach erhöht Fehlgeburt 4,7 fach erhöht Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Ersttrimesterscreening mat. Alter + biochemische Parameter (PAPP-A &fr. ß-hCG) sonographische Parameter (NT) ggf. zusätzliche US Marker Stand: 08/2007 © Labor eiben glaubitz (Essen)

Fehlendes/hypoplastisches NB Normal n=48,263 Trisomie 21 n=621 1-3% 65% Cicero 2001, 04, 06; Otano 2002, Zoppi 2003; Orlandi 2003, 05; Viora 2003; Senat 2003; Wong 2003; Monni 2005

Ductus venosus in der 12.-14.SSW

Trikuspidalklappenregurgitation NT 2.0mm 70 60 NT 2.5mm 50 40 NT 3.5mm Likelihood Ratio 30 NT 4.5mm 20 10 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Scheitel-Steiß-Länge (mm) Normal n=19,951 0.9% Trisomie 21 n=122 56%

Gesichtswinkel im I. Trimenon 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 Scheitel-Steiß-Länge FMF Winkel (°) Normal n=808 Trisomie 21 n=108 DR 45% Borenstein et al, 2007

Gesichtswinkel im I. Trimenon Stand: 1/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

1 in 2 1 in 4 1 in 10 1 in 3 major ultrasound marker Fixed risk T21 Holoprosencephaly 1 in 2 Diaphragmatic hernia 1 in 4 AVSD Exomphalos Megacystis 1 in 10 Exomphalos and megacystis Holoprosencephaly and exomphalos / megacystis 1 in 3 Diaphragmatic hernia and exomphalos / megacystis Stand: 1/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

Alle diese neuen Marker können in eine Risikoberechnung einfließen! © eiben glaubitz 2008

ETS dient der Risikopräzisierung - für die häufigsten Chromosomenanomalien - für Herzfehler für Problemschwangerschaften fr.ß-hCG, PAPP-A und NT: Detektionsrate ca. 87% fr.ß-hCG, PAPP-A, NT + Zusatzmarker: ca. 97% bei 5% Test auffälligen Rate Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Die Wertigkeit neuer Risikobewertungssysteme beim Ersttrimesterscreening Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

BMJ 2007;334:1291 (23 June), doi:10.1136/bmj.39251.369815.DB News Denmark halves Down's births by non-invasive screening in early pregnancy Susan Mayor London The number of children born with Down's syndrome in Denmark halved over the past three years after non-invasive screening in early pregnancy was extended to women of all ages, new research reported at the conference of the European Society of Human Genetics shows. The study assessed the effect of guidelines introduced by the National Board of Health in Denmark in 2004, which offer screening for Down's syndrome to all pregnant women rather than restricting it mainly to women aged over 35 years. Women were offered screening in the first trimester, measuring nuchal translucency in the fetus combined with a maternal blood test for chromosomal abnormalities. Testing allowed a combined risk for Down's syndrome and other trisomies to be calculated. Women for whom the risk was more than one in 300 were offered an invasive procedure, analysing chromosomes from fetal cells obtained either by chorionic villus sampling or amniocentesis Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Ist dieses Ergebnis mit allen Systemen zu erreichen? Stand: 01/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

ETS (FMF-D) ETS (FMF-UK) Triple-Test integriertes Screening momentan Verunsicherung bei vielen Pränataldiagnostikern sehr viele unterschiedliche Screeningangebote, z.B. Triple-Test Quadrupletest integriertes Screening sequenzielles Screening ETS (FMF-D) ETS (FMF-UK) Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

verschiedene Ersttrimesterkonzepte 85 % Detekt Rate (Faster Studie, N Eng J Med 2005) Methode Marker 11. SSW % falsch pos. 13. SSW % falsch pos. 14.- 20. SSW % falsch pos. Triple hCG, AFP, E3 9,3 Quadruple hCG, AFP, E3, Inhibin A 7,3 NT Nackentransparenz 20 27 integriertes Screening NT, PAPP-A, hCG, AFP, E3, Inhibin A 0,6 1,2 sequenzielles Screening 3,6 5,2 ETS Nackentransparenz, PAPP-A, fr. ß-hCG 3,8 6,8 Stand: 1/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

in besonderen individuellen Situationen im Hochrisikobereich Empfehlung: ggf. integriertes Screening im intermediären Bereich zur weiteren Abklärung oder in besonderen individuellen Situationen im Hochrisikobereich Aber warum klären wir das nicht über einen differenzierten Ultraschall ab?? Stand: 01/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

Das Berechnungsprogramm PRC der FMF- Deutschland Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

PRC beruht auf der Auswertung von Grundlagen des PRC? PRC beruht auf der Auswertung von 70.030 unauffälligen abgeschl. Schwangerschaften und 312 Trisomien 21 und 139 Trisomien 13/18 Test auffällige Befunde (FPR): 5 % Das gesamte Kollektiv wurde von 2004- 2006 in Deutschland erhoben und entspricht in seiner Zusammensetzung der gegenwärtigen demographischen Situation! Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Was ist neu an PRC? Grundlage ist das Bayessche A-posteriori-Risiko für eine Trisomie der jeweiligen Art, berechnet aus den Verteilungsdichten der anhand der parameter-spezifischen Referenzbänder transformierten Meßwerte und dem sowohl vom mütterlichen Lebens- als auch dem Gestationsalter abhängenden “Hintergrundrisiko“ als A-priori- Wahrscheinlichkeit. Die verwendeten Referenzbänder geben die SSL-spezifischen Normgrenzen als 5. und 95. Perzentil an. Die Form der Normkurven bestimmt sich durch eine nichtlineare Regressionsfunktion (Polynom höherer Ordnung, Grad maximal 10). Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

DoE: Degree of Extremeness Berücksichtigt die Breite der Varianzbänder DoE = 1 : Wert liegt auf der 95. Percentile x x DoE = 0 : Wert liegt auf der 50. Percentile 0,7mm = 0,41 MoM x x DoE = -1 : Wert liegt auf der 5. Percentile 0,35mm = 0,32 MoM Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Hohes Risiko  invasive Diagnostik Bereich 1: 2- 1: 230 Hohes Risiko  invasive Diagnostik Bereich 1: 231- 1: 1105 Mittleres Risiko  weitere sonogr. Kontrolle Bereich ab 1: 1106 geringes Risiko  keine weiteren diagnostischen Spezialuntersuchungen Stand: 1/2009 ©Labor wagnerstibbe & eiben glaubitz (Essen)

Programmvergleich Astraia vs. PRC 311 cases of trisomy 21 Detection rate +21 Astraia (FMF-UK) PRC (FMF-D) Biochem. & mat. age 82,6% 81,7% NT & mat. age 65,9% 67,2% Biochem. % vs. NT % + 25 % + 21,6 % Stand: 1/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

Programmvergleich Astraia vs. PRC data 4.6.2008 Detection rate +21 Astraia (FMF-UK) PRC (FMF-D) NT, Biochem. & mat. age 264/ 311 84,9 % 269/ 311 86,5 % Cut off 1: 300 1: 230 Stand: 1/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)

Programmvergleich Astraia vs. PRC Detection rate +21 data 4.6.2008 Detection rate +21 Astraia (FMF-UK) PRC (FMF-D) High risk group 264/ 311 84,9 % 269/ 311 86,5 % Intermediate risk group 26/ 311 8,4% 1: 231- 1: 1100 Low risk group 47/ 311 15,1% >1: 300 16/ 311 5,1% > 1: 1100 Stand: 1/2009 © Labor eiben glaubitz (Essen)