Ätiologie -Klinik - Diagnostik - Therapie Endometriose Ätiologie -Klinik - Diagnostik - Therapie Franz Fischl FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Ätiologie - Definition - Entstehungstheorien: Endometriose 1860 erstmals von Freiherr von Rokitansky (Chirurg) detailliert beschrieben - Endometriose als Begriff seit 1921 Dennoch dauert es noch immer bis zu 10 Jahre, bis die Krankheit diagnostiziert wird („forgotten disease“) Endometriose ist definiert als Vorkommen von endometrium-artigen Zellverbänden außerhalb des Cavum uteri  Retrograde Menstruation (90% ? Sampson)  Metaplasie (Meyer)  Metalloprotenasen  Angiogenese Faktoren  Hereditär  Entzündungsreaktionen  Transdifferenzierung von Progenitorzellen  Umwelt - Xenoöstrogene (Dioxin) u.ä.m. FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 1690 Älteste bekannte morphologische Beschreibung von Schroen 1793 Beschreibung einer Endometriosezyste von Csell 1860 Erste detaillierte morphologische Beschreibung einer extraovariellen Endometriose. Aufgrund eines kombinierten Auftreten von Endometriumgewebe und glatter Muskulatur als Adenomyom bezeichnet. Carl von Rokitansky 1893 Arbeiten über Adenomyome Von Recklinghausen 1896 Adenomyose im Ligamentum rotundum Cullen 1897 Rectovaginale Endometriose Pfannenstiel 1903 Narbenendometriose R. Meyer 1909 Sigma- und Lymphknotenendometriose 1921 Blasenendometriose Judd 1898/ 1919 Coelom- bzw. Serosa- Metaplasie-Theorie Iwanoff/ R. Meyer 1925/ 1927 Retrograde Menstruation Sampsom 1998 Endometriosekrankheitstheorie Koninckx et al Archimetra-Konzept Leyendecker et al 2000 Aromatase-Konzept Bulun et al 2001 Zell- Molekularbiologie- Konzept Starzinski- Powitz e al FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose - Literatur Sampson J. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritonealcavity. Am J Obst Gynecol 1927;442-469 Meyer R. Über den Stand der Frage der Adenomyositis. Adenomyome im Allgemeinen und insbesondere über Adenomyositis seroepithelialis und Adenomyometritis sarcomatosa. Zentralbl Gynäkol 1919;36: 745-750 Schweppe KW. Endometriosis – a disease that has no lobby. Zentralbl Gynäkol 2003; 123:233 Ebert AD, Bartley J, David M. Aromatase Inhibitors and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis:new questions-old answers? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;122:144-150 Medline: > 8.000 Arbeiten - Unterschiedlichste Therapien, unterschiedlichste Erfolge FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Genetische Komponente der Endometriose Verwandte ersten Grades haben eine höhere Wahrscheinlichkeit Endometriose zu entwickeln 7x häufiger bei Verwandten 1.Grades Eine epidemiologische Studie von 512 Endometriosepatientinnen und 149 Kontrollen ergab ein relatives Risiko von 7,2 für Mutter und Schwestern. Die Manifestation der Endometriose war stärker bei Frauen mit positiver Familienanamnese Moan Magnuss, Acta Obstet Gynecol Scand 72, 560, 1993 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Risikofaktoren für Endometriose  Häufigkeit der Menstruation Frühe Menarche Häufige Menstruationen  Starke Blutungen  Schmerzhafte Perioden  Nulliparität  Späte erste Schwangerschft  Intrauterine Eingriffe (Schwangerschaftsabbruch, Kurretage)  Adipositas  An Endometriose erkrankte Familienangehörige 1. Grades  Hoher sozialer Status  Rothaarig  Asiatinnen  Umweltfaktoren (z.B. Dioxin) FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Vorkommen: Endometriose ist die häufigste gutartige, proliferative Erkrankung der Frau im reproduktiven Alter und ist Östrogenabhängig Endometriosis genitalis interna Myometrium, Tube, Ovar Endometriosis genitalis externa Douglas, Blase, Darm, Ureter Endometriosis extragenitalis Überall - je weiter entfernt vom Uterus, desto seltener Lunge – Hämatothorax Daumen, Knie, Nase Rez. Subarachnoidalblutung Honore, Clin Obst Gynec 1999) FIS - hormonell-aktuell 2008

Vorkommen  40.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland  5 – 10% aller Frauen davon betroffen  bis zu 10 Jahre zur Diagnose  zum Teil sehr starke Lebensbeeinträchtigung Dysmenorrhoe: 50 % aller Frauen davon betroffen USA: 5 % arbeitsunfähig für 1 – 3 d / Monat Ökonomischer Faktor: USA: 600 Mio Arbeitsstunden - 4 Milliarden US$ Schweppe K Zentralbl Gynakol. 2003 Jul-Aug;125(7-8):233 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Symptome Die Ausprägung der Symptome (vor allem Schmerzen) korreliert nicht mit der Schwere der Erkrankung ! Schwere Endometriose kann die Lebensqualität erheblich mindern, konservativ nicht ausreichend behandelbar sein und so letztendlich zum Organverlust führen FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Symptome FIS - hormonell-aktuell 2008

Leitsymptome  Dysmenorrrhoe  Dyspareunie  Darmsymptome/ Dyschezie  Dysurie  Blutungsstörungen  Sterilität  Auffallende Häufung „uncharakteristischer Symptome“ Die Symptome treten meist kombiniert auf FIS - hormonell-aktuell 2008

Endometriose - Lokalisation Lig. sacrouterinum 60 % Ovar 52 % Douglas 28 % Harnblase 15 % Rektum 12 % Selten: Mesosalpinx 10% Darm 7% Tube 2- 8% Appendix 2 % Tinkanen H. et al Acta Obstet Gynecol Scand 79: 119-122 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Diagnostik Untersuchungen Ergebnisse Inspektion: sichtbare Endometriose im Fornix posterior Palpation (auch rektal): Uterus häufig retroflektiert; derbe, knotige dolente Infiltration des Septum rectovaginale (retrozervikal) vaginale Sonographie: Veränderung des Uterus bei gleichzeitiger Adenomyose Nierensonographie: Cave: Harnstau (parametrane-, Beckenwand- und Ureterendometriose) FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Diagnostik Weitere Untersuchungen Ergebnis Kolorektoskopie: Impression von außen, Mukosabefall selten, Differentialdiagnose primäre Darmerkrankung Magnetresonanztomographie (MRT): Befall der Darmwand ? rektale Endosonographie: Befall der Darmwand ? Kolonkontrasteinlauf: Darmbefall in höheren Abschnitten i.v. Pyelogramm: Harnleiterstenose, Hydronephrose Zystoskopie: Blasenbefall FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 LSK oder LAP ? Keine wissenschaftlichen Daten für die Überlegenheit der einen oder anderen Methode - nicht der Zugang, sondern das chirurgische Ergebnis ist relevant LSK ist  billiger  weniger invasiv, weniger Adhäsionen danach  kürzere Rekonvaleszenz  besserer kosmetischer Effekt Crosignani 96, Busacca 98, Catalano 96, Bateman 94 Erfolg abhängig  von der Erfahrung des Operateurs  von der Intensistät und Art der Endometriose  von der Lokalisation FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose Score - Schemata FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Enzian Score Tuttlies F et al Zentralbl. Gynaekol. 127, 273-279, 2005 FIS - hormonell-aktuell 2008

Peritoneale Endometriose / operative Therapie Die laparoskopische Exzision von Endometrioseherden reduziert Schmerzen und verbessert die Lebensqualität im folgenden 5-Jahreszeitraum signifikant. Dennoch brauchen 36% dieser Patientinnen einen weiteren chirurgischen Eingriff Abbott JA et al. Human Reproduction Vol 18, No 9 pp. 1922-1927, 2003 FIS - hormonell-aktuell 2008

Peritoneale Endometriose/postoperative Therapie GnRH-Analoga sind effektiver als orale Antikontrazeptiva oder eine Gestagenmonotherapie GnRH-Analoga bei Schmerzpatientinnen sollten 6 Monate gegeben werden; eine 3-monatige Therapie ist zwar genau so effektiv, jedoch ist das rezidivfreie Intervall kürzer Zupi E et al. 2004 Hornstein MD et al 1995; Schweppe KW 2005; FIS - hormonell-aktuell 2008

Ovarielle Endometriose Ghezzi F et al; “Kissing ovaries”: a sonographic sign of moderate to severe endometriosis 2005 FIS - hormonell-aktuell 2008

Ovarielle Endometriose / operative Therapie 1. Extraktion des Zystenbalges oder 2. Destruktion des Zystengrundes (HF-Strom, Laser, Argon, Koagulation - gleichwertig) Rezidivrisiko von 5-10% (Berett P et al. 1998; Jones KD et al. 2000 & 2002) Eröffnen und Spülen des Zystenbalges eines Endometrioms – obsolet, da etwa 80% der so behandelten Patientinnen innerhalb von sechs Monaten ein Rezidiv erleiden! (Saleh A et al. 1999; Albozri S et al. 2004) FIS - hormonell-aktuell 2008

Ovarielle Endometriose Laparoscopic cystectomy of endometriomas is a better choice than fenestration and coagulation because the former technique leads to a lower recurrence of signs and symptoms (15,8% vs 56,7%) and a lower rate of reoperation (5,8% vs 22,9%) and a higher cumulative pregnancy rate than the latter (59,4% vs 23.3%). Alborzi S et al, A prospective, randomized study comparing laparoscopic ovarian cystectomy versus fenestration and coagulation in patients with endometriomas. Fertil Steril 2004; 82 (6): 1633-7; FIS - hormonell-aktuell 2008

Tief-infiltrierende Endometriose/ Darmendometriose Die Symptomatik hängt von der Lokalisation ab. Bei Darmbefall treten unterschiedliche intestinale Symptome wie schmerzhafte Defäkation, Druckgefühl, Blähungen, Tenesmen, Schleim- und Blutabgang, Diarrhoe und Obstipation bzw. Wechsel der Stuhlgewohnheiten auf. Fehlende Symptome schließen einen Darmbefall nicht aus! Rektoskopie zum Beschwerdezeitpunkt ! FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Blasenendometriose Dysurie Rezidivierende Zystitiden FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endokrine Therapieansätze der Endometriose Wirkmechanismus: Anti-östrogene Wirkung auf das Endometrium führt zur Atrophie des Endometriosehewebes Gestagene: Durch Gestagene wird ein schwangerschaftsähnlicher hormoneller Zustand erreicht, mit einer resultierender anti-inflammatorischen Wirkung Progesteronderivate - MPA, Medrogeston, Dydrogeston, Nortestosteron, Lynestrol, Levonorgestrel, Desogestrel NW: Durchbruchsblutungen (40-80%), Gewichtsprobleme und Wasserretention (40-50%), Akne (20%), Brustspannen, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen (10%) Halis et al., Deutsches Ärzteblatt 2006, (17), 968-974. FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endokrine Therapieansätze der Endometriose Kombinierte orale Kontrazeptiva („Pille“) Zentrale Hemmung der Ovarialfunktion (antigonadotrope Wirkung) und weitgehend antiproliferative Wirkung durch „Überwiegen“ der zugeführten Gestagene gegenüber den aufgenommenen Östrogenen. Therapeutische Amenorrhö bei Nonstop-Einnahme. CAVE: Thromboserisiko! Beispiele: 2. Generation: Leios, Mikrogynon etc. 3. Generation: Valette, Minulet, Marvelon etc. FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endokrine Therapieansätze der Endometriose Danazol - Isoxazol-Derivat des 17 alpha-ethinyltestosteron  LH-Unterdrückung  Hemmung von Enzymen für E2-Produktion  Testosteron  SHBG Testosteron Dosis: 600-800 mg Die Hypoöstrogenämie und der Anstieg des freien Testosterons führen zur Endometriumatrophie und therapeutischen Amenorrhö. NW: Östrogenmangel (Hitzewallungen u.sw.), androgenetische (Gewichtszunahme, Seborrhö, Akne, Hirsutismus, selten irreversible Stimmvertiefung, Libidoveränderungen, Leberschäden) Galt früher als sehr effektives Medikament, hat heute wegen der Nebenwirkungen an Bedeutung verloren FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endokrine Therapieansätze der Endometriose GnRH-Analoga (z.B. Enantone, Trenantone, Zoladex) sind gegenwärtig die effektivsten Medikamente zur Regression der Endometrioseherde und Reduktion der Beschwerden. Suppression der hypophysären LH/FSH Ausschüttung und reversible Funktionsruhe der Ovarien. Kombiniert mit einer niedrig dosierten Add-back Therapie (Kliogest ½ Tab, Estragest TTS) ist die Behandlung effektiv und nebenwirkungsarm (CAVE: Knochendemineralisierung!) Der gezielte Einsatz der Medikation postoperativ oder anstatt einer Operation, zur Rezidivprophylaxe oder zur Rezidivtherapie hängt von der individuellen Situation der Patientin ab. FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose - Schmerzen First line Therapie Orale Kontrazeptiva (OC, „Pille“) keine eindeutigen Daten, aber dennoch „first line“ Therapie weil gutes Nebenwirkungsprofil Moore J. et al: Cochrane 2001 GnRH-Analoga, Danazol, MPA ähnliche Effektivität, aber hohe Rezidivrate schlechtes Nebenwirkungsprofil Gestagene zyklisch: nicht effektiv! Prentice A. et al: Cochrane 2001 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Empirische Schmerzbehandlung ohne definitive Endometriosediagnose  Schmerzmittel  Ernährungstherapie  Sport  Gestagene  Östrogene/Gestagen Kombinationen Zyklisch Kontinuierlich  GnRH-Agonisten Kennedy et al Human Reprod. 20,2698, 2005 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Zukünftige Therapieoptionen  Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs, Raloxifen)  Aromatasehemmer (systemisch, lokal) z.B. Aromasin, Arimidex  Progesteronrezeptorantagonisten - z.B.Onapriston  Progesteronrezeptormodulatoren (SPRMs - RU486)  Cox2-Hemmer  hCG  Blockade der Neoangiogenese z.B. Angiostatin, TNF-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn) FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Grund für Sterilität/Infertilität  Ovulationsstörungen  Dysf. Follikulogenese  Gestörter Eitransport  Veränderte Implantation  Lutealinsuffizienz  Embryotoxische Faktoren  Ziliendysfunktion Lyons, Lancet 2002 Pandis + Matalliotakis, F&S 1998 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose - Fertilität Probleme:  Schwangerschaftsrate niedrig, nur um 20 %  Adhäsionen - Adhäsiolyse  Offene Studien – wenig aussagekräftig Marcoux et al., NEJM 1997, 337 FIS - hormonell-aktuell 2008

Endometriose und Sterilität Bei Endometriose AFS I und II verbessert die operative Ablation/ Exzision der Herde die Fertilität Jansen RP et al 1986 Nach einer kompletten Resektion einer tiefen, infiltrierenden Endometriose (Darmendometriose - AFS IV) mit intakten tubo-ovariellen Strukturen wird eine erhöhte Rate an spontanen Schwangerschaften beobachtet Chapron et al 1999; Egger H et al 1998; Keckstein J et al 2003 FIS - hormonell-aktuell 2008

Endometriose und Sterilität Die postoperative medikamentöse Therapie mit Danazol oder GnRH-Agonisten konnte die spontane Schwangerschaftsrate bei Sterilitätspatientinnen nicht verbessern wird deshalb nicht empfohlen Busacca M et al 2001; Hughes E et al 2005 FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose und Sterilität ?  kein Medikament ist besser als das andere  kein Medikament ist besser als Placebo  alle Medikamente verlängern die Zeit bis zu einer möglichen Gravidität Kein Platz für medikamentöse Therapie bei Kinderwunsch, Ausnahme IVF-Therapie!! Hughes, Cochrane 2000 FIS - hormonell-aktuell 2008

Endometriose und Sterilität Intrauterine Insemination (IUI) Die IUI führt bei minimaler und milder Endometriose zur Verbesserung der Schwangerschaftsrate Ovulationsinduktion besser als Spontanzyklen (Deaton et al. 1990 ,Tummon et al. 1997) Einige Autoren konnten für alle Stadien der Endometriose höhere Schwangerschaftsraten zeigen, wenn vor der IUI eine Behandlung mit GnRH-Agonisten über 6 Monate erfolgte. (Rickes et al. 2002) FIS - hormonell-aktuell 2008

Endometriose und Sterilität IVF/ ICSI Generell gilt: je ausgedehnter die Endometriose und je älter die Patientin, desto früher ist die assistierte Reproduktion zu empfehlen. (Kodama H et al 1996) Die GnRH-Analoga-Vorbehandlung (3-6 Monate) im Rahmen von IVF/ICSI führt zu signifikant höheren Schwangerschaftsraten bei Endometriose AFS III und IV. (Rickes D et al 2002; Surrey et al 2002) FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Endometriose und Sterilität Schwangerschaft gilt als korrektiver Faktor im Hinblick auf die Entstehung im Hinblick auf die Dynamik einer bereits bestehenden Endometriose FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 „Take home message“ Endometriose - Sterilität I Stadien I und II Stadien III und IV 1. LSK mit Koagulation 2. 6 Monate ohne Therapie 3. Ovarielle Stimulation mit IUI 4. IVF 1. LSK - Koagulation und Tubenrekonstruktion erzielbar 2. wie Stadium I und II nicht erzielbar sofort IVF FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 „Take home“ message Endometriose -Sterilität II LSK für Diagnose und Therapie, mit Wiederherstellung der Anatomie „watchful waiting“ Assistierte Reproduktion FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Zusammenfassung FIS - hormonell-aktuell 2008 Nawroth F and Ludwig M: Frauenarzt 08-2005

FIS - hormonell-aktuell 2008 Die deutschen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Endometriose im Internet www.dggg.de www.leitlinien.de FIS - hormonell-aktuell 2008

FIS - hormonell-aktuell 2008 Weitere auf Endometriose bezogene Internetadressen www.endometriose.de www.endometriose-sef.de www.cme-bits.de FIS - hormonell-aktuell 2008

Mainzer Endokrinologie Tage 2009 Johannes Gutenberg Universität Mainz Ein internationales Update in Gynäkologischer Endokrinologie und Reproduktionsmedizin 27. - 28. März 2009 Johannes Gutenberg Universität Mainz Organisationskomitee Prof. Dr. F. Fischl, Leiter des Univ. Kinderwunschzentrums Prof. Dr. H. Kölbl, Direktor der Universitätsfrauenklinik PD Dr. R. Seufert, Gynäkologe & Reproduktionsmediziner Dipl. Biol. M. Schaffrath, Reproduktionsbiologe Dr. Verena Passuello, Reproduktionsmedizinierin in Ausbildung Dr. Marina Werling, Reproduktionsmedizinierin in Ausbildung Dr. W. Harlfinger, Landesvorsitzender Berufsverbandes der Frauenärzte FIS - hormonell-aktuell 2008