Ersttrimester-Screening (NT): Kos, 29. Mai 2006 Ersttrimester-Screening (NT): der deutsche Weg Frankfurt/Main Frauenklinik - Krankenhaus Nordwest E. Merz

Screening im I. Trimenon Szabo J, Gellen J: Nuchal fluid accumulation in trisomy-21 detected by vaginosonography in first trimester. Lancet 336: 1133, 1990 (letter) Schulte-Vallentin M, Schindler H: Non-echogenic nuchal oedema as a marker in trisomy 21 screening. Lancet 339: 1053, 1992 (letter) n = 632

Nackentransparenz u. mütterliches Alter Multicenter-Studie Trisomie 21 (n=326, N=100 311) 35 45 55 65 75 85 SSL (mm) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 Nackentransparenz (mm) NT > 95 Perz. Detektions- rate Trisomie 21 72% Trisomie 18 82% Trisomie 13 80% Turner X0 89% Triploidie 61% XXX, XXY, XYY 74% Andere 65% Normal 5% Nach Snijders et al 1998

Chromosomen-anomalie Häufigkeit von Chromosomenanomalien in Abhängigkeit von der Dicke der fetalen Nackentransparenz NT Chromosomen-anomalie < 95 % 0,2 % 3,5-4,4 mm 21,1 % 4,5-5,4 mm 33,3 % 5,5-6,4 mm 50,5 % > 6,5 mm 64,5 % Mod. nach Snijders et al.

PROF. MERZ FRANKFURT/M. 11-14 SSW-Untersuchung Keine Untersuchung im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge ! Sondern: Gezielte Untersuchung, die besondere Kenntnisse und ein adäquates Ultraschallgerät erfordert.

Qualifizierte 11-14 SSW-Untersuchung mit definiertem Leistungstandard PROF. MERZ FRANKFURT/M. Qualifizierte 11-14 SSW-Untersuchung mit definiertem Leistungstandard Beratung vor dem Test Zertifizierte Sonographie (NT-Messsung) Zertifiziertes Labor zur Bestimmung von PAPP-A u. freiem ß-HCG (Kryptor-System) Risikoberechnung mit zertifizierter Software Beratung nach dem Test

11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung PROF. MERZ FRANKFURT/M. 11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung Gerätetechnische Voraussetzungen 5 MHz-Sonde Cine-Loop Schreib-Zoom Kaliperform (Kreuz) Kaliperschritt 0,1 mm

PROF. MERZ FRANKFURT/M. Technische Parameter, die bei einer Messung von kleinen Distanzen von Bedeutung sind Sendefrequenz Sendeleistung Empfangsverstärkung Dynamischer Bereich Harmonic imaging Zoom

Risikoberechnung im I. Trimenon Mat. Alter + NT Mat. Alter + NT + Biochemie Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein

Erstrimester-Screening PROF. MERZ FRANKFURT/M. Erstrimester-Screening Limitierung Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW SSL 45 bis 84 mm

Bedeutende sonographische Parameter PROF. MERZ FRANKFURT/M. Bedeutende sonographische Parameter bei der NT-Messung Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplatzierung

PROF. MERZ FRANKFURT/M. Falsch Richtig

Successful NT Measurements Roberts, L.J. et al.: Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102: 381-385 Welter, C., Merz, E. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003; 22 ( Suppl. 1): 13 2D measurements successful in 88 % 2D measurements successful in 91 % Chung, B.L. et al.: Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000; 15: 122-125 Welter, C., Merz, E. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003; 22 ( Suppl. 1): 13 3D measurements successful in 100 % 3D measurements successful in 98 %

Biochemie im I. Trimenon Freies ß-HCG PAPP-A

Screening auf Trisomie 21 10-14 SSW Maternales Alter + fr Screening auf Trisomie 21 10-14 SSW Maternales Alter + fr. Serum ß-hCG + PAPP-A Trisomie 21 N = 200 Normal N = 1000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5 3.5 Free ß-hCG (SD) 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5 PAPP-A (SD) % % Nach Spencer et al 1999 Sensitivität 60% FPR 5%

Auffälligkeiten bei Chromosomenanomalien Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 Turner X0 Triploidie 1(p.) Triploidie 2(m.)  2,5    2,2  0,5  3,5   0,3  0,2  7,0  8,0  0,8  0,1 PAPP-A CRL FHR ß-hCG NT Nach Nicolaides, K.

Risikoevaluierung Ausgangsrisiko Adjustiertes Risiko Kalkulation aus mütterlichem Alter und Schwanger-schaftsalter. Adjustiertes Risiko Risikoanpassung mittels eines speziellen Algorithmus unter Berücksichtigung der geburtshilflichen Anamnese, der NT und der biochemischen Parameter.

Risikoevaluierung 33-jährige Patientin 11+ 4 SSW SSL = 57 mm NT = 1,9 mm Francesca Kessler 9.9.2002 11+4 SSW

Risikoberechnung ohne Biochemie Francesca Kessler 9.9.2002 11+4 SSW

Risikoberechnung mit Biochemie Francesca Kessler 9.9.2002 11+4 SSW

Risikoberechnung ohne Biochemie Merkle, Andrea 21.7.04

Risikoberechnung mit Biochemie

1321 normale Feten mit auffälliger NT ohne Chromosomenanomalie Gravierende Herzfehler 1321 normale Feten mit auffälliger NT ohne Chromosomenanomalie 10 20 30 2.5 - 3.4 3.5 - 4.4 4.5 - 6.4 > 6.5 Nackentransparenz (mm) % 2.5% 3.1% 8.3% 30.3% Ghi et al 2001

Auffällige NT - Normaler Karyotyp Souka et al 2001 Achondrogenesis Achondroplasia Asphyxiating thoracic dystrophy Blomstrand osteochondrodysplasia Campomelic dysplasia Hypophosphatasia Jarcho-Levin syndrome Nance-Sweeney syndrome Osteogenesis imperfecta Roberts syndrome Short-rib-polydactily syndrome Sirenomelia Thanatophoric dysplasia Craniosynostosis Iniencephaly Agnathia/micrognathia Cardiac defects Diaphragmatic hernia Exomphalos Megacystis Renal agenesis Polycystic kidneys Multicystic kidneys Nephrotic syndrome Body stalk anomaly Congenital lymphedema Akinesia deformation sequence Myotonic dystrophy Spinal muscular atrophy Beckwith-Wiedemman syndrome GM1-gangliosidosis Mucopolysaccharidosis type VII Smith-Lemli-Opitz syndrome Vitamin D resistant rickets Zellweger syndrome Blackfan Diamond anaemia Dyserythropoietic anaemia Thalassaemia-a Parvovirus B19 infection Brachmann-de Lange syndrome Charge association di George syndrome EEC syndrome Fryn syndrome Noonan syndrome Perlman syndrome Stickler syndrome Treacher-Collins syndrome Trigonocephaly C syndrome VACTER association

Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein PROF. MERZ FRANKFURT/M. Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein Cicero S et al: Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an obervational study. Lancet 2001;358:1665-1667 Im Zeitraum 11 - 14 SSW ist bei 73 % der Feten mit Trisomie 21 (43/59) und bei 0,5 % der chromosomal normalen Feten (3/603) das Nasenbein im Ultraschall nicht sichtbar. Simona Cicero

Anatomie Beim Os nasale handelt es sich um einen Deck-knochen Calvaria PROF. MERZ FRANKFURT/M. Anatomie Nasenbein Calvaria Os zygomaticum Maxilla Mandibula Beim Os nasale handelt es sich um einen Deck-knochen

Falsche und richtige Darstellung des fetalen Nasenbeins PROF. MERZ FRANKFURT/M. Falsche und richtige Darstellung des fetalen Nasenbeins 450 900 Nach Nicolaides K

Fragen zur Messung des fetalen Nasenbeins PROF. MERZ FRANKFURT/M. Fragen zur Messung des fetalen Nasenbeins Ist eine Messung überhaupt sinnvoll? Messung des linken oder des rechten Nasenbeins? 3. Messung des längeren oder des kürzeren Nasenbeins bei Diskrepanz?

Aufteilung in 3 Risikogruppen (nach Nicolaides 2005) PROF. MERZ FRANKFURT/M. Aufteilung in 3 Risikogruppen (nach Nicolaides 2005) High-risk (1 in 100 or more) [2% of the population] Intermediate-risk (1 in 101 to 1 in 1000) [16% of the population] Low-risk (1 in 1001 or less) [82% of the population]

Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung PROF. MERZ FRANKFURT/M. Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung 75% MA & Nackentransparenz (NT) Snijders 1998 92% MA & NT & ß-hCG & PAPP- A & fehlendes Nasenbein Nicolaides et al 2005 85% MA & NT & ß-hCG & PAPP- A Spencer 1999 30% Maternales Alter (MA) Cuckle 1991

Sensitivität für eine Aneuploidie 7,7 % Falsch positive Rate 0,3 % PROF. MERZ FRANKFURT/M. Malone FD et al. (FASTER Research Consortium, USA) First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet. Gynecol. 2004 Dec; 104: 1222-1228 Sensitivität für eine Aneuploidie 7,7 % Falsch positive Rate 0,3 % Positiv prädiktiver Wert 4,5 % Gestationsalter: 10+3 bis 13+6 SSW

11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung PROF. MERZ FRANKFURT/M. 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung und Trisomie 21 Falsch positive Rate: 5,0 % MA + NT + ß-hCG + PAPP-A MA + NT + ß-hCG + PAPP-A + fehlendes Nasenbein 2,1 %

Prozentualer Anteil von Müttern, die zum Zeitpunkt der Ent-bindung 35 Jahre oder älter waren (Deutschland 1990-2000) Nach Sancken, U.: Frauenarzt 2003; 44:652

Theoretische Abortrate nach invasiver Diagnostik Altersindikation versus Ersttrimester-Screening Altersindikation 1991 2003 Ersttrimesterscreening2004 797 punktionsabhängige Aborte** Theoretisch* 79 682 invasive Eingriffe Anteil der Mütter ≥ 35 Jahre: 9,6 % 830 019 Lebendgeborene 1541 punktionsabhängige Aborte** Theoretisch* 154 065 invasive Eingriffe Anteil der Mütter ≥ 35 Jahre: 21,8 % 706 721 Lebendgeborene 210 punktionsabhängige Aborte** Theoretisch* 21 000 invasive Eingriffe Auffällige Risikokalkulation: ca. 3% ca. 700 000 Lebendgeborene * Bei Annahme, dass alle diese Patientinnen eine invasive Diagnostik erhalten ** Bei Annahme einer durchschnittlichen eingriffsbedingten Abortrate von 1 %

FMF Deutschland e.V. Gegründet: 1. März 2002 in Frankfurt/Main PROF. MERZ FRANKFURT/M. FMF Deutschland e.V. Gegründet: 1. März 2002 in Frankfurt/Main Eingetragener gemeinnütziger Verein Kooperation zwischen Ärzten, Humangenetikern, Laboratorien, Industrie und Softwarefirmen Sitz: Frankfurt/Main Tel. +49-69-7601-3579 Info Tel. +49-160-96 76 77 78 E-mail http://www.fmf-deutschland.info

Vorstandsmitglieder Vorsitzender Stellvertr. V. Schatzmeister PROF. MERZ FRANKFURT/M. Vorstandsmitglieder Vorsitzender Stellvertr. V. Schatzmeister Schriftführer Beisitzer Prof. Dr. E. Merz Prof. Dr. B.J. Hackelöer Dr. Dr. H. Wagner PD. Dr. P. Kozlowski Prof. Dr. B. Eiben Dr. G. Huesgen Prof. Dr. R. Osmers Frankfurt/Main Hamburg Göttingen Düsseldorf Oberhausen Leinfelden-Echterdingen Hildesheim Ehrenamtliche Tätigkeit

FMF-Deutschland

Aufgabenbereiche der NT-Kurse, Zertifizierung, AUDIT E-mail: http://www.fmf-deutschland.info

A. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen PROF. MERZ FRANKFURT/M. A. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen 1. Eingangsvoraussetzungen 2. Kursverfahren 3. AUDIT (alle 12 Monate) (in Anlehnung an die FMF - London) B. Zertifizierungsverfahren für Labore 1. Definierte Messverfahren (Declaration of Conformity) 2. Qualitätssicherungsmaßnahmen 3. Risikokalkulation nur für zertifizierte Frauenärzte

Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen 1. Eingangsvoraussetzungen - Valide Ultraschallkenntnisse: z.B. DEGUM-Stufe I

Zertifizierungsverfahren PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren 2. Kursverfahren a. Theoretischer Kurs Theoretischer Kurs von mind. 6 Stunden Dauer an einem zertifizierten Fortbildungszentrum der FMF-Deutschland (Kursinhalte entsprechend den Vorgaben der FMF-Deutschland). Theoretische Prüfung (Multiple Choice) (70% der Fragen müssen richtig beantwortet werden).

a. Theoretischer Kurs Prinzipien von Screeninguntersuchungen PROF. MERZ FRANKFURT/M. a. Theoretischer Kurs Prinzipien von Screeninguntersuchungen Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW SSL 45 bis 84 mm NT-Studien Ersttrimester-Serumbiochemie Frühe Fehlbildungsdiagnostik Mehrlingsdiagnostik Invasive Diagnostik

b. Praktischer Kurs Praktische Prüfung entsprechend den Richtlinien PROF. MERZ FRANKFURT/M. b. Praktischer Kurs Praktische Prüfung entsprechend den Richtlinien der FMF-Deutschland (Kurs oder Hospitation) - Vorlage von 5 Bildern mit korrekter NT-Messung

b. Praktischer Kurs Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung PROF. MERZ FRANKFURT/M. b. Praktischer Kurs Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

Zertifizierungsverfahren PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren Beurteilung der Bilder Fetus in Sagittal- ebene Fetus mind. 75% Bildanteil Nackenhaut getrennt vom Amnion dargestellt Kopf- haltung neutral Kaliper on-to-on Pro Parameter 0-2 Punkte, max. 10 Punkte pro Bild Pro Bild müssen mindestens 7 Punkte erreicht werden.

für die NT-Messung in Deutschland ausgebildet PROF. MERZ FRANKFURT/M. NT-Kurse/ausgebildete Ärzte 1.3.2002 – 31.12.2005 51 Kurse 3209 Ärzte für die NT-Messung in Deutschland ausgebildet

NT-Kurse/ausgebildete Ärzte 2002 2003 2004 2005 Anzahl von Kursen 5 15 PROF. MERZ FRANKFURT/M. NT-Kurse/ausgebildete Ärzte 2002 2003 2004 2005 Anzahl von Kursen 5 15 21 10 Anzahl von trainierten Ärzten n = 676 n = 1136 n = 1108 n = 289

Zertifizierungsverfahren PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren Bestandener theoretischer u. praktischer Kurs Ausstellung eines Zertifikates durch die FMF-De Berechtigung zur Benutzung der Risiko-Software Auflistung in der Home page der FMF-Deutschland

FRANKFURT/M. PROF. MERZ Dr. F. Müller Reg-.Nr.: GER2004-02203FFM 2003 2005 2006

PROF. MERZ FRANKFURT/M.

PROF. MERZ FRANKFURT/M. AUDIT (alle 12 Monate) Fortlaufende Qualitätskontrolle entsprechend den Richtlinien der FMF-Deutschland Jährlich Messdaten an die FMF übermitteln Jährlich Einsenden von 5 Ultraschallbildern mit korrekter NT-Messung

Wo liegen die Probleme beim AUDIT-Verfahren? PROF. MERZ FRANKFURT/M. Wo liegen die Probleme beim AUDIT-Verfahren? Der AUDIT-Prozess ist zeitaufwendig Hoher Personalbedarf Zur raschen Abwicklung ist ein Computer-programm erforderlich NT-Ausbildung ist zeitintensiv

5 AUDITOREN (DEGUM Stufe II) AUDIT in Deutschland 5 Bilder + NT -Datensatz Level I Level II Level III FMF AUDIT-Zentrum 5 AUDITOREN (DEGUM Stufe II) AUDIT erfolgreich AUDIT nicht erfolgreich Stufe III-Zweit-AUDITOR

Andere NT-Screening-Programme

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Was können wir mit dem kombinierten Früh-Screening (11+0-13+6 SSW) erreichen? Detektionsrate von Chromosomenaberrationen: 85 - 95 % Frühe gezielte invasive Diagnostik unabhängig vom Alter der Patientin < 35 Jahre + auff. Risikoevaluation  invasive Diagnostik + normale Risikoeval. Verzicht auf inv. Diagn. Reduktion der falsch positiven Fälle durch Einbeziehung der Biochemie Reduktion der invasiven Eingriffe bis auf ca. 3 % Reduktion der Abortrate 35 Jahre

Take Home Message zum Ersttrimester-Screening NT–Messung als allgemeines Screeningverfahren Nur zertifizierte Ultraschalluntersucher Laboruntersuchungen nur durch zertifizierte Labore Anwendung einer zertifizierten Software Bei auffälligem oder unklarem Ultraschall- oder Laborbefund Überweisung der Patientin an ein weiterführendes Zentrum (DEGUM Stufe II oder III) Nicht jeder Fetus mit auffälliger NT ist krank!

Take Home Message zum fetalen Nasenbein Die Beurteilung des fetalen Nasenbeins ist zeitintensiv. Keine Untersuchung, die im Screening eingesetzt werden kann. Untersuchung mit 11 SSW unsicher, da in einem Teil der Fälle noch keine Ossikation des Nasenbeins stattgefunden hat. D.h., besser erst ab 12 SSW untersuchen. Die Nasenbeinmessung sollte in erster Linie erfahrenen Untersuchern (Stufe II/III) vorbehalten sein.

Ersttrimester-Screening (NT): Dies war der deutsche Weg … und wo bleibt der österreichische Weg?