Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser

Gliederung Allgemeines und Geschichte Symptome und Krankheitverlauf Zelluläre Ursachen Biosynthese und Abbau von Dopamin Das dopaminerge System Genetische Ursachen Diagnose und Therapie

Allgemeines Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65 Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70-Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen Bisher unheilbar

Geschichte Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817) Schüttellähmung

Verschiedene Arten von Parkinson Idiopathisch : 75-80% der Fälle Ursache weitgehend unbekannt Familiär Genetische Defekte Symptomatisch (sekundär): Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika

Symptome und Krankheitsverlauf Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität Frühstadium Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik Änderung des Gangverhaltens Zittern der Hände in Ruhe Verringerte Mimik

Krankheitsverlauf Fortgeschrittenes Stadium Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor Blasenschwäche, Verstopfung Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen Depressionen Angststörungen (ca. 40%) Spätstadium Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit) häufige Todesursache

Zelluläre Veränderungen Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin) Fortsätze zum putamen stärker betroffen als zum nucleus caudatus Als eosinophil bezeichnet man in der Histologie Zellen, Zellbestandteile oder Gewebebestandteile, die sich mit dem sauren Farbstoff Eosin (Tertabromfluoreszein-Natrium) rotorange bis rosa färben lassen. Als Synonym wird häufig der Begriff "azidophil" verwendet. Lewy bodies are found in the cytoplasm of some neurons. They are often depicted as cellular "rubbish bins" that collect cellular debris. Rather than being the cause of a medical disorder they are a cellular symptom, indicating that cell damage is occurring. They are composed of densely aggregated filaments. These filaments contain ubiquitin, alpha-synuclein, and neurofilament protein.  Lewy bodies are often associated with Parkinson's disease.  However, they are not unique to Parkinson's disease, as they also occur in other medical  disorders such as Alzheimer's Disease, and Hallervorden-Spatz syndrome.  

Biogene Amine Derivate von Aminosäuren: Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin Tryptophan: Serotonin

Biosynthese der Catecholamine L-Tyrosin zu L-DOPA in Zellen des Nebennierenmarks L-DOPA passiert Blut-Hirn-Schranke und wird in Substantia Nigra zu Dopamin Besonderheit: Melanocyten in Substantia Nigra: L-DOPA wird zu Melanin

Neuromelanin Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin

Abbau der Catecholamine Zwei wesentliche Enzyme: Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung Außerdem: Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)

Abbau von Dopamin

Das dopaminerge System Neurotransmitter Dopamin Beeinflusst die Muskelkontraktion Steht im Zusammenhang mit Psychosen Dopaminerge Systeme greifen in den Hormonhaushalt ein Fünf Dopamin-Rezeptoren D1 & D5: Depolarisation = Erregung D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung An G-Protein gekoppelt Insgesamt hemmende Wirkung Hemmende Wirkung stärker

Dopaminrezeptoren D1/D5-Gruppe (kurz D1-Gruppe): Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes stimulatorisches G-Protein. Dieses aktiviert das Enzym Adenylatzyklase. Die aktivierte Adenylatzyklase bewirkt die Umwandlung von intrazellulärem ATP in cAMP (zyklisches AMP). Dieses aktiviert wiederum andere intrazelluläre Proteine. Sinn dieser Signalkaskade ist vor allem die Verstärkung des Signals, das von einem Rezeptor ausgeht, da auf jeder Aktivierungsstufe mehrere folgende Proteine aktiviert werden. Diese Gruppe wirkt somit aktivierend auf die Zelle. D2/D3/D4-Gruppe (kurz D2-Gruppe): Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes inhibitorisches, d. h. hemmendes G-Protein. Dieses Protein hemmt die Adenylatzyklase. Dadurch wird weniger cAMP hergestellt und somit der nachfolgende Signalweg gehemmt. Außerdem aktiviert diese Gruppe Kalium-Kanäle. Dadurch wird z. B. das Ruhepotential von Nervenzellen stabilisiert und eine Erregung einer Nervenzelle unwahrscheinlicher. Diese Gruppe wirkt somit auf die Zelle hemmend.

Acetylcholin vs Dopamin Dopamin hemmt Muskelkontraktion Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion Regulierendes Gleichgewicht Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität

Genetische Ursachen 13 Genorte lokalisiert Funktion unbekannt oder vermutet Locus Gen Chromosom Vererbung Mögliche Funktion PARK1 α -Synuclein 4 AD Präsyn. Protein, Lewy-Körper PARK2 Parkin 6 AR Ubiquitin-E3-Ligase PARK5 UCH-L1 Ubiquitin-C- Hydrolase

PARK1 (α-Synuclein) Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein Genaue physiologische Funktion unbekannt Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen) 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro, Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen N-terminale amphipatische, mittlere hydrophobe und C-terminale acide Region; Wesentlicher Bestandteil von Lewy-körpern Tendiert dazu zu aggregieren aufgrund der hydrophoben domäne Fehlfaltung und erhöhte Konzentration erhöht Fibrillenbildung Mutation erhöht anzahl beta-faltblätter enthaltene Präfibrillen

PARK2 (Parkin) Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.) Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität Wahrscheinlich neuroprotektives Protein Parkin fördert Abbau von α-Synuclein Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken Altersabhängige Neurodegenaration wegen Expression von mutiertem parkin = toxic gain of function mutation Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia Nigra charakteristisch RING-finger Motiv

PARK5 (UCH-L1) Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn Genaue Funktion unbekannt Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50% Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar

Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5

Diagnose Im Frühstadium generell schwierig L-DOPA Test Apomorphin-Test Im fortgeschrittenen Stadium Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität Bildgebende Verfahren Computertomographie Magnetresonanztomographie Nuklearmedizinische Untersuchungen Positronen-Emissions-Computertomographie (PET) Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich

Therapie Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels) Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon) MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin) Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten) Decarboxylase-Hemmer hemmen L-DOPA zu Dopamin bevor Blut-Hirn-Schranke passiert; Geringere Dosen möglich, weniger Nebenwirkungen

Weitere Therapiemöglichkeiten Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse) Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe Ausreichende Bewegung Krankengymnastik Logopädische Unterstützung Ergotherapie Vorläuferzellen bereits an Ratten und Affen erfolgreich getestet, nachdem zuvor der Einsatz Embryonaler Stammzellen Tumore entwickelte

Zusammenfassung Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt Es gibt drei Arten von Parkinson Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich

Referenzen http://de.wikipedia.org http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf www.cellscience.com Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“ De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“ Thomas et al. „Parkinson´s Disease“ Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“ Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit