DER GEBRAUCH VON ANALGETIKA, SEDATIVA UND MUSKELRELAXANTIEN BEI KINDERN CHERI LANDERS, M.D. University of Kentucky LYNNE W. COULE, M.D. Medical College of Georgia NORBERT LUTSCH, FA IP Ostschweizer Kinderspital St.Gallen (Übersetzung ins Deutsche/Ergänzungen)

Warum ein Kind sedieren? Verbessert Patiententoleranz z.B. bei Untersuchungen, invasive Monitorisierung und unbekannter Umgebung Kontrolle über Atemwege Reduzierung von Atemarbeit Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs Reduzierung von Angst und Schmerz

Beispiele Verfahren: Verbessert Gasaustausch bei schwerem Asthma Radiologische Untersuchungen Knochenmarkspunktion Kleinere chirurgische Maßnahmen PIC/ZVK/Silastic Katheter Vermindert Agitiertheit bei mechanischer Ventilation Verbessert Gasaustausch bei schwerem Asthma Vermindert O2-Verbrauch bei septischem Schock

Analgesie/Sedation Mythen und Ängste Kinder fühlen keinen Schmerz/Angst wie Erwachsene Respiratorische Depression Haemodynamische Gefährdung Abhängigkeit/Sucht

Analgesie/Sedation Märchen Kinder fühlen DOCH Schmerz/Angst Anatomisch Myelinierte und unmyelinierte Fasern übertragen elektronische Impulse Impulse “reisen” schneller myeliniert Psychisch

Analgesie/Sedation Ängste Respiratorische Depression Rezeptor basiertes Phänomen Titrieren des Medikaments nötig Vorbehalte bei Kindern < 6 Monate Opiate bewirken eher Apnoen als Schmerzreduktion

Analgesie/Sedation Ängste “Sucht” Sucht vs. Toleranz vs. Abhängigkeit

Sucht Weit verbreitete Angst, von Eltern geäußert Weit weniger häufig bei hospitalisierten Patienten als in der übrigen Population Schließt ein psychologisches “Müssen” oder Verlangen mit physischen Entzugs-erscheinungen bei unregelmäßiger Medikation ein

Toleranz Dieselbe Dosis der Medikation reicht nicht länger aus, um den gleichen Effekt wie bei der ersten Dosis zu erzielen Tritt öfter bei Patienten mit Langzeit- kontinuierlicher Infusion von Sedativa oder Analgetika auf als bei intermittierender Dosierung

Abhängigkeit Absetzen der Medikation resultiert in Entzugserscheinungen Um Entzug zu vermeiden, sollten Sedativa oder Analgetika ausgeschlichen werden, wenn die Medikationsverabreichung 1 Woche oder länger angedauert hat

Was ist Sedation?

Kontinuum des Bewußtseins wach, Grundlinie allgemeine Anästhesie bewusste Sedation schläfrig tiefe Sedierung

Erforderlicher Grad der Sedation Generell, desto jünger das Kind und desto tiefer seine kognitiven Fähigkeiten, desto tiefer muß es sediert werden um das gleiche verfahrenstechnische Ziel zu erreichen

Bewusste Sedation “Ein medikamentös deprimierter Zustand des Bewusstseins, der Reflexfähigkeit erlaubt um sichere Atemwege zu gewährleisten und angemessene neurologische Antworten auf verbale Stimuli zu erhalten.”

Tiefe Sedation “Ein medikamentös deprimierter Zustand des Bewusstseins oder Unbewusstseins, aus dem der Pat nicht einfach zu erwecken ist. Kann von einem Verlust protektiver Reflexe begleitet werden und schließt die Unfähigkeit die eigenen Atemwege zu sichern, sowie angemessene Antwort auf verbale Stimuli zu geben mit ein”.

Benzodiazepine Wirken an GABA Rezeptoren im ZNS Skelettmuskel-relaxierend Amnesierend Antegrade und retrograde Amnesien Anxiolytisch Respiratorisch depressiv Benzodiazepine wirken dosisabhängig anxiolytisch, antikonvulsiv, sedierend, hypnotisch, zentral muskelrelaxierend und haben gleichzeitig nur geringe kardiopulmonäre Nebenwirkungen (Riebold 1995; Thurmon 1996e). Benzodiazepine verstärken die Wirkung des inhibitorischen Neurotransmitters GABA an seinem Rezeptor (Mason 2004; Pawson 2002a). Eigenschaften von Benzodiazepinen (Wirkmechanismen, Pharmakologie, Kontraindikation, Nebenwirkungen) WM: Benzodiazepinrezeptoragonisten (bes. zentral, limbisches System -> Formatio reticularis) durch Verstärkung der hemmenden GABAergen Wirkung über spez. Rezeptoren. Sedation, Anxiolyse, anterograde Amnesie, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend (Rückenmarksebene), Schlafmodulation (REM-Phasen) bei potenten Bezodiazepinen wie Flunitrazepam intensiver First-Pass-Effekt Lipophilie hohe Proteinbindung (Wirkungsverlängerung bei Niereninsuffizienz) hohes Verteilungsvolumen Metabolisierung über: 1. Demethylierung, Dealkylierung 2. Hydroxylierung 3. altersunabhängige (!) Glukoronidierung überwiegend hepatische Verstoffwechselung (cave Leberzirrhose) KI: Myasthenia gravis Alkoholintoxikation Sectio caesarea NW: geringe kardiovaskuläre und atemdepressive Wirkung Suchtpotential Kumulation (bes. bei eingeschränkter Nieren-/ Leberfunktion paradoxe Reaktion (bes. Kinder und alte Menschen)

Midazolam (Dormicum) Vorteile: Anxiolytisch, sedierend, Bewegungskontrolle Retrograde Amnesie Wirkung 2-6 min nach IV-Gabe, 45-60 min Wirkdauer PO, IV, IM, PR Verabreichung möglich Erhältlicher Antagonist Flumazenil (Anexate)

Midazolam (Dormicum) Nachteile: Keine Analgesie Paradoxe Reaktionen möglich Mehr als additives Risiko einer respiratorischen Depression, wenn mit Opiaten kombiniert Neonaten: Hypotension und Anfälle bei rascher Injektion Erhöhte Serumwerte bei Kombination mit Itraconazole, Erythromycin und Clarithromycin Nun zu oft gebrauchten Medikamenten, die einen analgetischen Effekt haben und zur Sedation bei schmerzhaften Prozeduren gebraucht werden.

Barbiturate Generell ZNS dämpfend Einleitung der Anästhesie Hypnotisch Sedierend Respiratorische Depression Eigenschaften von Barbituraten (Wirkmechanismen, Indikationen, Kontraindikation, Nebenwirkungen) WM: -ZNS-Dämpfung (Formatio reticularis) -Senkung ICP + cerebr. O2-Bedarf -antikonvulsiv -kurze Wirkdauer durch Umverteilungsphänomene (nicht HWZ !!) -hohe Plasmaeiweißbindung NW: negative Inotropie, Vasodilatation dosisabhängige Atemdepression Laryngo-, Bronchospasmus, allerg. Reaktion -> Histaminfreisetzung Enzyminduktion in der Leber (veränderter Pharmakametabolismus, Porphyrie!!) Gewebsnekrosen bei paravasaler Injektion KI: akute hepatische Porphyrie (Kunstfehler!!!) schwerer Leberschaden schwere Hypovolämie/ Schock manifeste Herzinsuffizienz (akuter MI) Mitralklapenstenose Asthma bronchiale Barbituratallergie

Pentobarbital (Nembutal) Vorteile: Ziemlich sicher Sedation, Bewegungskontrolle, anxiolytisch Wirkung nach 3-5 min. (IV), 15-45 min. Wirkdauer Alternative zu Chloralhydrat bei älteren Kindern PO, IV, IM, PR Verabreichung möglich Längere Anflutungszeit und längere Wirkdauer bei anderer Verabreichung als IV!

Pentobarbital Nachteile: Erhöht Schmerzwahrnehmung Kein Antidot verfügbar

Chloralhydrat Vorteile: PO, PR Verabreichung Initial 25-100 mg/kg Wiederholung nach 30 min wenn nötig 25-50 mg/kg Anxiolytisch, Sedation, Bewegungskontrolle Toxizität von Einzeldosen ist sehr niedrig Erfolgreich bei jüngeren Patienten (< 2-3J) Medizinisches Personal oft mit Gebrauch vertraut

Chloralhydrat Nachteile: 15-30 min bis Anflutung, wirkt 1-2 h Weniger erfolgreich bei älteren Kindern Höhere Dosen können resp. Depression und Arrhythmien verursachen Keine Schmerzbekämpfung Nicht reversibel (kein Antagonist verfügbar) Wiederholte Gaben verursachen Metaboliten Akkumulierungen unbekannter Toxizität Repetitive doses as in those used for insomnia “High doses” mean about 6 times higher than those used for sedation

Was ist Schmerz? Physisches oder mentales Leid / Not Schmerz ist, was der Patient sagt das es ist Eine unangenehme sensorische / emotionale Erfahrung im Zusammenhang mit aktuellem oder potentiellem Gewebeschaden. Hierzu gibt es mehrere Definitionen je nach Land, Kultur etc. Hier nur einige davon aufgelistet..........

Zwei Komponenten des Schmerzes Physischer Stimulus (Nadelstich) Affektive Antwort (Hand wegziehen)

Analgesie “Mir fällt kein anderes Gebiet in der Medizin ein, in der die so extravaganten Sorgen um die Nebenwirkungen die Behandlung so drastisch limitiert.” M. Angell. The quality of mercy. NEJM, 1982;306.

Analgesiemanagement Dosierung nach Bedarf Zeitlich konstante Dosierung

Stufe 1 Nichtopioide Analgetika WHO-Stufenschema Schmerzbekämpfung nach Stärke und Wirkmechanismus der Medikation Stufe 3 Starke Opiate Stufe 2 Schwache Opiate Adjuvans Stufe 1 Nichtopioide Analgetika Schmerzen

Was ist Analgesie? “Erleichterung/Behebung der Wahrnehmung von Schmerz ohne absichtliche Sedierung. Ein veränderter Mentalstatus kann ein sekundärer Effekt der für diesen Zweck verabreichten Medikation sein.”

Lokale Analgesie für Eingriffe EMLA Salbe 30-60 min vor Eingriff (mittels Okklusions-verband!!) auf intakte Haut verteilen Gepuffertes Lidocain (1 ml bicarb/9 ml 1% lidocain) Maximum Dosis Lidocain 4.5 mg/kg ohne Epinephrine (Adrenalin) 7 mg/kg mit Epinephrine (Adrenalin)

Narkotische Analgetika Aktivieren deszendierende Schmerzbahnen im ZNS Sedieren Analgesieren Wirken respiratorisch depressiv Wirken moderat anxiolytisch Deszendierende Nervenfasern, Ursprung u.a im periaquäduktalen Grau des Mittelhirns sind maßgeblich für Körpereigene Schmerzhemmung verantwortlich.

Fentanyl Opioid Vorteile: Analgesie 100x potenter als Morphin Kürzere Wirkdauer als Morphin Anflutung in 2-3 min, wirkdauer etwa 30-60 min Weniger Histaminfreisetzung als bei Morphin Antagonist Naloxon/Narcanti Fentanyl wird Opiaten gegenüber bevorzugt, wegen der schnellen An und Abflutung und der geringeren Histaminfreisetzung, die Urtikaria und Pruritis auslösen kann.

Fentanyl Nachteile: Keine Amnesie “Steel chest” oder “Thoraxrigidität” Phänomen Durch zu schnelle IV Applikation Oft beobachtet bei großen Bolusmengen Mit Antidot oder Paralysierung behandelbar Fentanyl kann Muskelrigidität (darunter auch Thoraxrigidität) bewirken, welche durch eine der folgenden Massnahmen verhindert werden kann: langsame i.v. Injektion (normalerweise ausreichend bei tiefen Dosen), Prämedikation mit Benzodiazepinen und Verabreichung von Muskelrelaxantien.

Morphin Opioid Vorteile Nachteile Analgesie Anxiolyse Günstiger als Fentanyl Nachteile Keine Amnesie Histaminfreisetzung – Keuchen, Schwindel, Hypotension etc Längere Anflutung als bei anderen Opioiden Anxiolyse wird durch mu-Rezeptor Stimulation verursacht, was die neuronale Aktivität im Locus coeruleus hemmt

Hypnotikum & Analgetikum Ketamin Dissoziatives Anästhetikum Hypnotikum & Analgetikum Vorteile: Bewirkt Analgesie und Amnesie Oberer Atemwegstonus und Reflexe bleiben erhalten Bewirkt Bronchodilatation Gutes Mittel bei Asthma Wird Ketamin i.v. injiziert tritt binnen einer Minute eine generelle Analgesie (Schmerzlosigkeit) ein, die von einer Bewusstlosigkeit begleitet wird (etwa 10 Minuten andauernd). Die Schmerzunempfindlichkeit hält etwa 20 bis 30 Minuten an, während der Patient teilnahmslos dahindöst. Die Narkose kann durch weitere Injektionen verlängert werden.  Beim Abklingen der Narkosewirkung erlebt der Patient oft halluzinatorische Erscheinungen mit phantastischen Farben und Formen, schwereloses Schweben im Raum und alptraumartige Szenen. Für diese "bad trips" besteht später keine Amnesie, das heißt der Patient erinnert sich an diese Träume, jedoch nicht an die Vorgänge die sich während dieser Phase ereignet haben. Meistens möchten Patienten nicht nochmals mit Ketamin narkotisiert werden. Bei Kindern und älteren Menschen bleiben diese halluzinogenen Wirkungen merkwürdigerweise aus. Um die unangenehmen Wirkungen zu dämpfen werden zusätzlich weitere Medikamente wie zum Beispiel Diazepam gegeben. Traumatische Schmerzen nach Unfällen werden mit Ketaminnarkosen direkt am Unfallort behandelt, da es als einziges Narkotikum auch Blutdruck und Pulssteigernd wirkt. Im Rahmen der Notfallmedizin ist es das einzige Medikament, mit dessem Einsatz kreislaufstabilisierende und narkotische Effekte kombiniert werden können. In der Kinderchirurgie wird die starke analgetische Wirkung zum Beispiel bei Verbrennungsverletzungen ausgenützt

Ketamin Nachteile: Erhöht intrakraniellen Druck Laryngospasmus Hypersekretorische Antwort Eltern sind oft wegen “leerem Blick” beunruhigt Auftretendes Phänomen/Agitation, tonisch klonische Bewegungen, Halluzinationen, Angstzustände

Ketamin Relative Kontraindikationen SHT Abnormalitäten der Atemwege Procedere bei denen der posteriore Pharynx stimuliert wird Glaukom, akute perforierte Augenverletzungen Psychosen Schilddrüsenfunktionsstörungen

Prae-Medikation Vorgeschichte Gesundheitsstatus Risikofaktoren für eine Sedation Zur Zeit eingenommene Medikamente Allergien Vorhergehende anästhesiologische Reaktionen Patient / Familie des Patienten Warum ist die Sedierung nötig? Medikamente die benutzt werden

ASA Physischer Status Klasse I: Gesunder Patient Klasse II: Systemische Erkrankung Klasse III: Schwere systemische Erkrankung Klasse IV: Schwere systemische Erkrankung, ständig Lebensbedrohlich Klasse V: Moribund / keine Überlebens- aussicht ohne Operation

Denken Sie im Allgemeinen über die Einbeziehung der Anästhesie oder Intensivmedizin nach, bei Patienten die ASA Klasse III oder darüber einkategorisiert werden und nicht auf der PIPS liegen PIPS: hier Pädiatrische Intensivpflegestation

Prae-Medikation Physische Untersuchung Neurologische Untersuchung Atemwegs Untersuchung Respiratorische Untersuchung Kardiovaskuläre Untersuchung

Persönliche Verantwortlichkeit Evaluation Monitoring / Überwachung Vertrautheit mit Medikamenten Erwartung von Nebenwirkungen Reanimation / ALS ALS: hier Advanced Life Support

Monitoring Überwachungsmaßnahmen Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck Kontinuierliche Pulsoxymetrie EKG Perfusion Neurologischer Status Bewusstseinszustand Pupillenreaktion

Entlassung nach Kurznarkose Fähigkeit alleine zu sitzen oder Flexion des Nackens auszuführen Altersgerechte verbale Antwort Protektive Reflexe der Atemwege intakt Hämodynamisch stabil Spontanatmung / gute Oxygenation Der Patient ist zum Zustand vor Sedierung zurückgekehrt

Neuromuskuläre Blockade Bewirkt Relaxierung der quer-gestreiften Muskulatur, ohne jedoch die Funktion des zerebralen Kortex, der glatten Muskulatur oder des Myokard zu beeinträchtigen.

Neuromuskuläre Blockade NIE Patienten ohne ausreichend Sedation/Analgesie relaxieren! IMMER sicherstellen, dass der Patient einfach mit Hand-Beutel zu ventilieren ist, bevor paralysiert wird.

Überwachung der Muskelrelaxierung Progression der Muskelschwäche: Kleine, schnelle Muskelbewegungen der Finger und Augen Muskulatur des Nacken, Glieder und Stamm Atemmuskulatur Erholung tritt in umgekehrter Reihenfolge auf; Das Diaphragma erholt sich zuerst

Überwachung der Muskelrelaxierung Nervenstimulatoren: Stimulieren Nerven und verursachen dadurch eine Kontraktion der korrespondierenden Muskeln Überwachung der Viererfolge (TOF) : Folgt auf 1 von 4 Stimulationen eine Zuckung = 90% der Rezeptorblockade erreicht Fehlende Muskelantwort Was versteht man unter Train-of-Four (TOF)s (Relaxometrie) ? Reizmuster aus einer Serie von vier Einzelreizen mit einer Frequenz von 2Hz. Die Reize werden innert 2sec mit 0.5sec Abstand verabreicht. Der Mindestabstand zwischen Vierfachreizen sollte 10s betragen Was versteht man unter sTOF Quotients (Relaxometrie) ? Verhhältnis der vierten zur ersten Reizantwort beim TOF (T4/T1) als Maß der neuromuskuären Ermüdung einer partiellen nichtdepolarisierenden Blockade. TOF > 0,7 entspricht klinisch einer ausreichenden Muskelfunktion Bei 2 Zuckungen von 4 Stimuli ist bereits nur noch mit 80% geblockten Rezeptoren zu rechnen usw.

Überwachung der Muskelrelaxierung Klinische Überwachung: Negative inspiratorische Kraft Flexion der Nackenmuskeln Kinder: Handgriff Grimassen Flexion der Hüfte

Muskelrelaxantien Verursachen Schwäche, gefolgt von einer schlaffen Paralyse Depolarisierende Muskelrelaxantien Stimulieren motorische Endplatte Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien Konkurrieren am Rezeptor Alle verursachen eine Paralyse des Diaphragmas Hauptwirkungsort der Muskelrelaxantien: Neuromuskuläre Endplatte mit ACh Rezeptoren=nikotinartige cholinerge Rezeptoren; Wieviel Prozent der Rezeptoren müssen durch das Muskelrelaxans besetzt sein um eine komplette muskuläre Blockade zu erreichen ? 90-95%!! Nennen Sie Muskelrelaxantien aus der Gruppe der Steroidderivate: Vecuronium, Rocuronium, Pancuronium, Pipecuronium. Nennen Sie Muskelrelaxantien aus der Gruppe der Benzylisochinolinderivate: Atracurium, Cis-Atracurium, Doxacurium, Mivacurium. Wie verhalten sich die Pseudocholinesteraseaktivitäten von Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen ? Neugeborene: Reduktion um 50% Säuglinge 3-6 Monate: 2-3 fach erhöht

Muskelrelaxantien depolarisierende Vertreter Imitieren den Effekt von Azetylcholin Initiale Faszikulationen, gefolgt von Paralyse Verhindern Repolarisation der Muskel- membran Schnelles Anfluten Succinylcholin ist der einzig depolarisierende Vertreter von Muskelrelaxantien im klinischen Gebrauch Depolarisierende Muskelrelaxantien führen am Anfang ihrer Wirkung zu einer kurzen Muskelkontraktion. Ursache liegt in der Bindung der Substanz an die Rezeptoren. Sie wirken hier wie Azetycholin erregend, verhindern dann aber das Azetylcholin an den Rezeptor binden kann.

Succinylcholin Nebenwirkungen Tiefe Bradykardie Hyperkaliämie Erhöhter intrakranieller und okkulärer Druck Hypersensibilitätsreaktionen Muskelschmerzen (Kater) Malige Hyperthermie Rhabdomyolyse

Succinylcholin Kontraindikationen Patienten mit Paraplegie Nach Schlaganfällen oder Verbrennungen Muskeldystrophie, Myotonie Patienten mit maligner Hyperthermie in familiärer Vorgeschichte.

Muskelrelaxantien Nicht-depolarisierende Vertreter Beeinträchtigen kompetitiv die Bindung von Azetylcholin am Rezeptor Die meisten R. sind auf Steroidbasis Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien binden sich zwar auch an die Rezeptoren, sie führen aber nicht zu einer Erregung der Muskelzelle.

Pancuronium Nicht-depolarisierend Tachykardie und Hypertension wegen muskarinisch-cholinerger Blockade Renale Eliminierung

Vecuronium Nicht-depolarisierend Keine Kardiovaskulären Effekte Teurer als Pancuronium Hepatische Eliminierung

Atracurium und Cisatracurium Nicht-depolarisierend Kurze Halbwertszeit Am Besten als kont. Infusion zu nutzen Hofmann elimination Ideales Mittel bei Hepatorenalem Versagen Hofmann-Elimination, auch Hofmann-Spaltung, Hofmann-Reaktion, beschreibt eine chemische Reaktion, die vor allen Dingen in der Anästhesiologie in Bezug auf die Inaktivierung bestimmter Muskelrelaxantien von Bedeutung ist. Die Muskelrelaxantien Atracurium und cis-Atracurium werden vom Organismus inaktiviert, indem zunächst organunabhängig in Laudanosin und Acrylat gespalten werden (=Hofmann-ELimination). Die Spaltung erfolgt ph-Wert- und Temperaturabhängig

Zusammenfassung Das Spital, speziell die PIPS sind für Kinder meist erschreckende Orte. Deshalb ist der Gebrauch von Anxiolytika und Analgetika um gewisse Prozeduren und Med. Therapien gewährleisten zu können der Schlüssel zur richtigen Behandlung für das Kind. PIPS, hier Pediatrische Intensivpflegestation

Zusammenfassung Der sichere Gebrauch von Sedativa setzt Wissen über die verwendete Medikation, wie auch engmaschige Beobachtung und Überwachung für die Zeit des veränderten Bewusstseinszustandes voraus.

Zusammenfassung Wird eine Muskelrelaxierung nötig, sollte sichergestellt sein, dass das Kind adäquat sediert ist und manuell ventiliert werden kann, bevor die Relaxanz verabreicht wird.