Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose Manfred Fankhauser Davos, 5. Februar 2015

Inhaltverzeichnis Geschichte Definition MS Epidemiologie Diagnose Pathophysiologie Krankheitsbild/Symptomatik Therapie Schubtherapie Basistherapie Symptomatische Therapie Cannabis Geschichte Therapeutisches Potenzial Präparate 4-Aminopyridin Andere Therapieoptionen Ausblick

Geschichte I Lidwina von Schiedam (1395, Holland)

Definition einer MS (aus Leitlinien der DGN (2012) Eine immunvermittelte chronisch entzündliche Erkrankung des ZNS, die histopathologisch in unterschiedlicher Ausprägung zu Demyelinisierung und axonalem Schaden führt.

Pathophysiologie der MS Entstehung der Plaques T-Lymphozyten durchdringen die BH-Schranke Myelin-Antigene werden als «fremd» erkannt (Autoimmun) Entzündungsfördernde Zytokine (Interferon-Gamma) werden produziert Makrophagen werden angelockt Entzündungsprozesse/Autoimmunprozesse laufen ab Myelinschicht wird zerstört Läsionen/Plaques entstehen

Pathophysiologie der MS Quelle: www.ms-diagnose.ch

Mögliche Auslöser für MS Nord-Süd-Gefälle Warm-Kalt-Gefälle Breitengrad (Hormone) Geschlecht Rassen Ethnien Genetik Sozi-ökonomischer Status Hygiene ?

Zahlen/Fakten > 10’000 Personen in CH Zahlen/Fakten > 10’000 Personen in CH Prävalenz: 125-150 MS Kranke/100’000 Einwohner 1 Person/Tag erkrankt neu (in CH) 2.5 Mio Personen weltweit

Prävalenz Anzahl der Erkrankten/pro 100’000 Einwohner Höchste Prävalenzrate weltweit Kanada: 240 MS Kranke/100’000 Einwohner Quelle: www.multiple-sklerose-info.ch

Inzidenz Anzahl der Neuerkrankungen/pro 100’000 Einwohner Höchste Inzidenzrate weltweit Island: 10 neue Fälle/Jahr/100’000 Einwohner Quelle: www.multiple-sklerose-info.ch

Diagnoseverfahren Klinisch neurologische Untersuchung (Reflexe Diagnoseverfahren Klinisch neurologische Untersuchung (Reflexe?, Ataxien, sensible Ausfälle, Augenuntersuchung, etc.) Magnetresonanz (MRI) (Aufzeigen von Läsionen, Plaques) Evozierte Potenziale (EP’s) visuelle (VEP), somatosensible (SSEP), motorisch (MEP)  Elektroden  Impulse Liquoruntersuchung (Punktion des Rückenmarks) (Hinweise auf MS oder auch zur Differentialdiagnose, z.B. Borreliose) Optische Kohärenztomografie (OCT) (Untersuchung der Retina  Hinweise auf allgemeine neurodegenerative Veränderungen)

Klassifikation der MS 3 (4) Stadien/Typen nach DGN (2012) • Klinisch isoliertes Syndrom (KIS) • Schubförmiger Verlauf (RRMS) ca. 80 % (= Rezidivierende Remittierende MS) • Sekundär progredienter V. (SPMS) ca. 40 % der RRMS gehen nach 10 Jahren in diese Form über • Primär progredienter V. (PPMS) ca. 10 %

Die 3 MS Formen schematische Darstellung Grafik: www.priproms.de

(Mögliche) Frühsymptome der MS Grafik: www.ms-diagnose.ch

MS: Krankheit der unzähligen Symptome Empfindungsstörungen Taubheitsgefühle Kribbeln (Ameisenlaufen) Missempfindungen auf Wärme und Kälte Spannungsgefühle um Gelenk- und Hüftregion Sehstörungen Entzündungen (Sehnerv) Augenschmerzen Lichtblitze Ausfallerscheinungen Doppelbilder Muskellähmungen Spasmen Kraftlos Steif Lähmungserscheinungen Gehstörungen Viele andere Symptome können auftreten wie: Sprachstörungen Blasenfunktionsstörungen Verstopfung Sexualfunktionsstörungen Psychische Symptome Schlaf, Depressionen, Antriebslosigkeit Etc.

Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können nach: Deutscher Gesellschaft für Neurologie (2012) Prognostisch günstig Prognostisch ungünstig Monosymptomatisch Beginn der Krankheit Nur sensible Symptome Kurze Dauer der Schübe Gute Rückbildung der Schübe Erhaltene Gehfähigkeit Erkrankungsbeginn < 35. Lebensjahr Polysymptomatischer Beginn der Krankheit Früh motorische und zerebelläre Symptome Lang dauernde Schübe Schlechte Rückbildung der Schübe Früh Läsionen im MRT Früh pathologische SEP und MEP SEP: somatisch evozierte Potentiale MEP: motorisch evozierte Potentiale

Therapieansätze: Übersicht Schub-Behandlung Glucocorticoide Basis- therapie Interferone Immun-modulatoren (Teriflunomid Glatirameracetat) Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulatoren (Fingolimod Monoklonale Antikörper Fumarate Zytostatika Symptom- Behandlung Muskel- relaxantien Kaliumkanal- blocker Varia

Das Immunsystem Abwehr Zellulär humoral Unspezifische Phagozyten (angeborene) Phagozyten Granulozyten Makrophagen Killerzellen Komplemente Zytokine - Interferone - Interleukine - Chemokine - TNF-Alpha - Wachstumsfaktoren Lysozyme Spezifische (erworben) T-Lymphozyten T- Gedächtniszellen T-Helferzellen Regulatorische T-Zellen Zytotoxische T-Zellen B-Lymphozyten Antikörper IgG, IgA. IgM, IgD, IgE

Schub-Behandlung Was ist ein Schub Schub-Behandlung Was ist ein Schub? Nach Definition Deutsche Gesellschaft für Neurologie Neue oder reaktive klinische Ausfälle/Symptome, die mindestens 24 h anhalten mit einem Zeitintervall von > 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten nicht durch Körpertemperaturänderungen «Uhthoff- Phänomen» oder Infektionen erklärbar sind

MS Schubtherapie Corticosteroide häufigst eingesetzte Substanz Methylprednisolon als Infusion: 500 -1000 mg/Tag (3-5 Tage) (z.B. SOLU- MEDROL®) 3-5 Tage oral: 500 mg /Tag (5-(10-14) – Tage) (MEDROL®)

Interferone: 3 Physiologische Typen Abbildungen: wikipedia Interferon-Alpha (INF-) (166 AS) Interferon-beta (INF-β) (166 AS) Interferon-gamma (INF-γ) (143 AS) Produziert durch Monozyten (Leukozyten) Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch Produziert durch Fibroblasten (Bindegewebszellen) Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch Produziert durch (CD 8)-T-Lymphozyten (Leukozyten) nach Kontakt mit einem Antigen präsentierenden durch Makrophagen Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch

Interferone als Therapeutika Interferon alfa-2a (Roferon A®)  Leukämie/Hepatitis C/Hepatitis B Interferon alfa-2b (Intron A®)  verschiedene Krebsarten/Hepatitis C/Hepatitis B Peginterferon alfa-2a (Pegasys®)  Hepatitis C/Hepatitis C Peginterferon alfa-2b (PegIntron®)  Hepatitic C Interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®)  MS Interferon beta-1b (Betaferon®)  MS Peginterferon beta-1a (Plegridy®)  MS Interferon gamma-1b (Imukin®) Infektionen (Kindern)/Granulamotose (Erwachsene) Interferon omega (Tierarzneimittel)

Interferone als MS-Therapeutika Interferon beta-1a Interferon beta-1 b Peginterferon beta 1a Seit 1997 Rekombinantes Protein (166 AS), glykosiliert Herstellung: aus CHO AVONEX REBIF Anwendung: 3 x pro Woche s.c (Rebif) 1 x pro Woche i.m. (Avonex) Seit 1995 Rekombinantes Protein (165 AS), nicht glykos. Herstellung: aus E.Coli BETAFERON Anwendung: Jeden 2. Tag s.c. Seit ? Wie Interferon beta-1a, aber PEGyliert. Herstellung: aus CHO PLEGRIDY (nicht in CH) Anwendung: Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

Interferone als MS-Therapeutika Interferon beta-1a Interferon beta-1 b Peginterferon beta 1a AVONEX REBIF Anwendung: 3 x pro Woche s.c (Rebif) 1 x pro Woche i.m. (Avonex) BETAFERON Anwendung: Jeden 2. Tag s.c. PLEGRIDY (nicht in CH) Anwendung: Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

Immunmodulatoren Wirkprinzip: anregen und dämpfen Ziel: Gleichgewicht herstellen zwischen anregenden und dämpfenden Komponenten des Immunssystems. Kommunikation zwischen den Immunzellen wird beeinflusst

Teriflunomid: AUBAGIO® Wirkprinzip: unklar Wirkstoffklasse: Immunmodulator Effekt: entzündungshemmend/antiproliferativ/immunmodulierend Anwendung: Täglich 1 Tablette Zulassung: Schubförmige remittierende MS In CH: seit 2013 Kosten pro Monat Fr. 1’760.00

Glatirameracetat: COPAXONE® Wirkprinzip: unklar Wirkstoffklasse: Immunmodulator Chemie: synthetisches Gemisch zufällig angeordneter Polymere aus Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin Effekt: entzündungshemmend + immunmodulierend Anwendung: Täglich 1 subkutane Injektion Zulassung: KIS-Symptome + schubförmige remittierende MS Wirkung: vor allem Langzeiteffekt  Schubrate nimmt ab im Anfangsjahr: 1,2 Schübe/Jahr  12 Jahr später 0,2 Schübe/Jahr (Quelle: Pharmaz. Zeitung 31/2006) in CH: seit 2004 Kosten pro Monat: Fr. 1’257.00

Natalizumab: TYSABRI ® Wirkprinzip: Bindung an Integrine (auf Leukozyten) Wirkstoffklasse: Monoklonale Antikörper Chemie: rekombinanter +humanisierter Antikörper (IgG)(aus Mauszellen) Effekt: selektive immunsupressiv Anwendung: Alle 4 Wochen als i.v. Infusion Zulassung: hochreaktive, schubförmige remittierende MS (wenn Interferone nicht wirken) Cave! PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie) in CH seit: 2007 Kosten Fr. 2’369.50/Monat

Fingolimod: GILENYA® Wirkprinzip: S1P-Rezeptor-Hemmung  [Blut-Lymphozyten↓] Wirkstoffklasse: Sphingosin-1-Phoshat-Rezeptor-Modulator Schema/Abbildung: Pharmawiki (2007-2014) Effekt: selektiv immunsuppressiv + eventuell neuroprotektiv Anwendung: Täglich 1 Kapsel Indikation: schubförmige remittierende MS In CH seit: 2011 Preis: Fr. 2’057.60/Monat

Mitoxantron: NOVANTRON® Wirkprinzip: z. T Mitoxantron: NOVANTRON® Wirkprinzip: z.T. unklar Interaktion mit Lymphozyten  Apoptose Wirkstoffklasse: Zytostatikum Mitoxantron (Anthracendion-derivat) Effekt: inflammatorische Zytokine  nicht selektiv immunsupprimierend Anwendung: Alle 3 Monate i.v. Indikation: primär progrediente und sekundär chronisch-progrediente MS (wenn Interferone/Immunmodulatoren nicht wirken) In CH seit: 1985 Preis: < Fr. 200.00/Monat

Dimethylfumarat: TECFIDERA ® Wirkprinzip: noch vieles unklar, Aktivierung vom Nrf2-Signalweg Oxidativer Stress Wirkstoffklasse: Fumarate Effekt: immunmodulierend, entzündungshemmend, neuroprotektiv Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel In der CH seit: 2014 Kosten pro Monat: ca. Fr. 1’900

Azathioprin: IMUREK® Wirkprinzip: z. T Azathioprin: IMUREK® Wirkprinzip: z.T. unklar, DNA/RNA-Synthese von T- u. B- Lymphozyten Wirkstoffklasse: Immunsupressiv(zellulär) Azathiprin (Prodrug)  6- Mercaptopurin Effekt: immunsupprimierend (zellulär) Anwendung: oral, 1,5-3 mg/kg KG/Tag Anwendung: bei MS nur als Reservetherapeutikum heute: bei MS kaum mehr gebraucht ! In CH seit: 1965 Kosten pro Monat: < Fr. 100.00

Zentrale Muskelrelaxantien Baclofen (LIORESAL ®) Zentrale Muskelrelaxantien Baclofen (LIORESAL ®) GABA-Agonist Tolpersion (MYDOCALM ®)  Na-Kanal-Bocker Tizanidinum (SIRDALUD ®)  Alpha2-Adrenorezeptor-Agonist Benzodiazepame (Diazepam, Tetrazepam)  GABA-Agonist

Cannabis sativa - Hanf

Meilensteine v.Chr: Älteste Quellen 1839: Cannabis indica 1880-1900: Höhepunkt 1942: THC ist bekannt 1964: Δ9-THC- Isolierung 1988-1992 CB1/CB2-Rezeptoren 1992 Anandamide 1996 Dronabinol in D verkehrsfähig 2008 Dronabinol in CH erlaubt 2011 Cannabistinktur in CH erlaubt Mai 2014 Sativex in CH Nov 2014 Sativa-Oil

Cannabis etabliert sich

Historische Cannabispräparate in CH (1850 bis 1950) Indikationen

Das Verschwinden der Cannabispräparate Gründe Das Verschwinden der Cannabispräparate Gründe  Medizinische Entwicklung  Pharmazeutische Instabilität  Rechtliche Einschränkungen  Wirtschaftliches Aspekte

Cannabis im BtmG (1951)

Cannabis - verbotener Stoff (Verordnung zum BetMG, Verzeichnis d) Cannabis zur Betäubungsmittelgewinnung Cannabisextrakt zur Betäubungsmittelgew. Cannabisharz Cannabisöl zur Betäubungsmittelgew. Cannabistinktur zur Betäubungsmittelgew. Dronabinol (siehe unter THC) Hanf (siehe unter Cannabis) Haschisch Tetrahydrocannabinol (THC)

Wirkstern von Dronabinol/THC Grafik: Bionorica

Cannabis/THC Hauptindikationen Varia Parästhesien Tremor Glaukom Neurologische Störungen (Tic’s etc.), Kinetosen (v.a. Neuropathien, Tumorschmerzen) Spastik, Schmerzen Nausea, Anorexie, Kachexie

Cannabispräparate in CH Cannabis/THC Natürlich Sativex Hanftinktur Sativa-Öl Partialsynthetisch Synthetisch/ Dronabinol-Lsg.

Präparate - Unterschiede Dronabinol-Lsg. 2,5 % THC Cannabis Tinktur < 2 % CBD > 1 % THC Sativa Öl 1 % THC 0.3 % CBD Sativex Spray 2.5 % CBD 2.7 % THC

4-Aminopyridin (Synonym: Fampridin) Wirkprinzip: 4-Aminopyridin (Synonym: Fampridin) Wirkprinzip: Aktionspotential in demyeliniserten Axonen Verbesserung neurologischer Funktionen Wirkstoffklasse: Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (=Pyridinderivat) in D im Handel: FAMPYRA® Effekt: Verbesserung der Leitfähigkeit von demyelinisierten Axonen Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel. Indikation: Verbesserung der Gehfähigkeit bei MS In der CH seit: nicht zugelassen, Kosten pro Monat/ ca. Fr. 250.00 als Magistralrezeptur

Vitamin D Cholecaliciferol, Vitamin D3 Cholecaliferol

Indischer Weihrauch Boswellia serrata (B. carterii) Harz Boswellisäure Effekt: entzündungshemmend Bei MS: Schubrate↓, Läsionen↓ Dosis: bis 4,8 g stand. Weihrauchextrakt

Palmitoylethanolamin (PEA) Endocannabinoid-Abkömmling (endoges Fettsäurederivat) Palmitoyl-Ethanol-Amin (PEA) Anandamide Effekte: schmerzstillend (v.a. Neuropathien), entzündungshemmend  Entzündungsmarker wie TNF-alpha und Gamma-Interferon konnten gesenkt werden. Anwendung bei MS: klinische Effekt ?

Ausblick/Zukunft Bild: Imago/nzz (Internet)