Koanalgetika: Wirkung, Nebenwirkungen und Komplikationen S.Förderreuther Neurologische Klinik der LMU München

Definition Keine analgetische Wirkung beim Gesunden Wirkung abhängig von der Pathophysiologie Unterstützung der klassischen Analgetika

Bedeutung der Koanalgetika Einsparung von Analgetika spezifische analgetische Wirkung Beeinflussung von affektiven Komponenten des Schmerzerleben prophylaktische Wirkung ?

Koanalgetika: Substanzklassen Antidepressiva Antikonvulsiva Kortikosteroide Bisphosphonate Spasmolytika andere

Neuropathischer Schmerz: Periphere Mechanismen bei Nervenläsionen  Expression von Na-Kanälen mit unkontrolliertem neuronalem „Feuern“ Expression spannungsabhängiger Calziumkanäle mit Freisetzung von Substanz P u. Glutamat  Exzitablität durch Demyelinisierung Aussprossen von Kollateralen

Zentrale Sensibilisierung Sensibilisierung von Hinterhornneurone =>Verminderte Aktivierungsschwellen => Gesteigerte Reagibiliät auf nozizeptive Reize auch Aß-Fasern erregen die Hinterhornneurone

Mechanismen der zentralen Sensiilisierung  Glutamat / exzitatorische Transmitter  Ca intrazellulär  Proteinkinase C Aufhebung des spannungs-abhängigen Mg-Block am NMDA-Rezeptor.

Mechanismen der zentralen Sensiilisierung  Glutamat / exzitatorische Transmitter  Ca intrazellulär  Proteinkinase C Aufhebung des spannungs-abhängigen Mg-Block am NMDA-Rezeptor. Ca-Kanal-Blocker

ANTIDEPRESSIVA

Ansatzmöglichkeiten Antidepressiva Aufnahmeblocker NA 5-HT Adenosin indirekt/direkt Opiatrezeptoren Inhibitor Histamin Muscarin NMDA Na-Kanal-Blocker Anti-Inflammatorisch TNF-alpha Sawynok et al. 2001

Indikationen für Antidepressiva in der Schmerztherapie Neuropathischer SZ =>Spontan-SZ =>evozierter SZ =>einschießender SZ Fibromyalgie Nozizeptiver Rückenschmerz Spannungskopfschmerz Adjuvans bei Tumorschmerz

Antidepressiva: Hauptgruppen Trizyklische Tetrazyklische (α2-Rezeptor Antagonisten) MAO-Hemmer SSRI

Antidepressiva Trizyklische Tetrazyklische MAO-Hemmer SSRI (α2-Rezeptor Antagonisten) MAO-Hemmer SSRI Amitriptylin (Saroten ®) Imipramin (Tofranil ®) Nortiptylin (Nortrilen ®) Trimipramin (Stangyl ®) ...

Antidepressiva Trizyklische Tetrazyklische MAO-Hemmer SSRI (α2-Rezeptor Antagonisten) MAO-Hemmer SSRI Maprotilin (Ludiomil ®) Mianserin (Tolvin ®)

Antidepressiva Trizyklische Tetrazyklische MAO-Hemmer SSRI (α2-Rezeptor Antagonisten) MAO-Hemmer SSRI Moclobemid (Aurorix ®) Trancylcypromin (Jatrosom ®)

Antidepressiva Trizyklische Tetrazyklische MAO-Hemmer SSRI (α2-Rezeptor Antagonisten) MAO-Hemmer SSRI Citalopram (Cipramil ®) Fluoxetin (Fluctin ®) Paroxetin (Seroxat ®) …

Sonstige Antidepressiva Roboxetin (Edronax ®; SNRI) Duloxetin (Cymbalta ®; kombinierter SNRI) Mirtazapin (Remergil ®, Blockade von α2-Rezeptoren, Steigerung der adrenergen und noradrenergen Übertragung ....

Antidepressiva: Ansatzpunkte Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin u. / o. Serotonin im Gehirn (Raphe-Kerne, Locus coeruleus) und RM Hemmung der nozizeptiven Transmission im RM Blockade spannungsabhängiger Na Kanäle Sympatholytische Eigenschaften anti-inflammatorisch über Modulation von Zytokinen

Antidepressiva: Ansatzpunkte Chronische Läsion der Nervenwurzel:   Serotonin/Noradrenalin auf der entsprechenden spinalen Höhe  Stimulation von Serotonin-/Noradrenalin-Rezeptoren durch intrathekale Gabe  Antinozizeptive Wirkung Malmberg, 2001

Amitriptylin (Saroten®) PD: Wiederaufnahmehemmer für NA, 5-HT, Dopamin, Antagonist H1 und Muscarin-Rezeptor, Na-Kanal-Blocker PK: gute Resorption, hoher first-pass-Effekt, HWZ 10-30h, Elimination über die Niere, findet sich in der Muttermilch IND: Depressionen, KS, neuropathische Schmerzen DOS: 10-150mg/d NW: anticholinerg, kardial, epileptische Anfälle, Transaminasenanstieg, Gewichtszunahme, Allergie, Blutbild, Benommenheit KI: Delir, Reizleitungsstörungen, Glaukom, Ileus, Restharn

Clomipramin (Anafranil®) PD: vorwiegend 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, weniger NA- Wiederaufnahmehemmer PK: ähnlich Amitriptylin, hepatische Metabolisierung, HWZ 24h, Elimination 2/3 renal, 1/3 biliär IND: Narkolepsie, Depression, Zwang, Panik, neuropathische Schmerzen DOS: 25mg-150mg/d NW: wie Amitriptylin KI: wie Amitriptylin

Desipramin / Nortriptylin (Petylyl® / Nortrilen ®) PD: vorwiegend NA- Wiederaufnahmehemmer weniger anticholinerge Wirkung Vorteile: weniger Sedierung, weniger anticholinerge NW Sonst wie Amitriptylin

SSRI Fluoxetin (Fluctin®); Sertalin (Gladem®) PD: präsynaptische Wiederaufnahmehemmung von Serotonin PK: Fluoxetin: überw. hepatisch, HWZ 2-7d Sertalin: überw. hepatisch, HWZ 26h IND: Depression, Zwangserkrankung, Bulimie, Panikstörungen DOS: Fluoxetin: 20-80mg/d; Sertalin 50-200mg/d NW: GI, KS, Hyponatriämie (selten), Unruhe, Müdigkeit KI: Kombination MAO-Hemmern; Stillzeit

Reboxetin (Edronax®) PD: selektive NA-Wiederaufnahme-Hemmung PK: orale Verfügbarkeit 60%, PEB 95%, hep. Metabolisierung mit renaler Elimination IND: Depression, neuropathische Schmerzen? DOS: 2x2-6mg/d NW: Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, Tachycardie, Miktionsstörungen KI: Schwangerschaft, Kombination mit MAO- Hemmern, Glaukom, Restharn

Mirtazapin (Remergil®) PD: Antagonist präsynaptisch alpha2-Rezeptor, Blocker 5-HT2, 5-HT3, H1; indirekte Verstärkung NA und 5-HT1 Transmission PK: gute Resorption, PEB 85%, hepatische Metabolisierung, HWZ 20-40h IND: Depression, sedierend; cTH DOS: 15-45mg/d NW: Sedierung, Gewichtszunahme, Benommenheit KI: Epilepsie, Leberinsuffizienz, MAO-Hemmer, Blasen- entleerungsstörung, cave Wechselwirkungen (HIV- Med. u.a.)

Venlafaxin (Trevilor®) PD: SNRI: serotonerg und adrenerg PK: gute orale Resorption, PEB 30%, First- pass-Effekt, CYP2D6 und 3A4; HWZ 5h, aktive Metaboliten, 90% renal IND: Depression, neuropathische Schmerzen DOS: 75-150 (-375)mg/d NW: Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel, Schlafstörungen, Mundtrockenheit, sexuelle Dysfunktion KI: MAO-Hemmer, RR-Kontrolle

Duloxetin (Cymbalta®) PD: kombinierter SNRI IND: Depression, diabet. PNP DOS: 60mg/d NW: Kopfschmerzen, Übelk., Mundtrockenh., Obstipation Vermind. Appetit, Angst, Libidovermind.,, Schwindel, Tremor, Nervosität, Schläfrigk., unscharfes Sehen, Herzklopfen, Hitzewallung, Diarrhoe, Erbrechen, Dyspepsie, erhöhte Leberenzymwerte ,vermehrtes Schwitzen, Ejakulationsstör., erektile Dysfunktion, Gewichtsabnahme KI: MAO-Hemmer, Glaukom, Komb. mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin od. Enoxacin; Kreatinin-Clearance <30 ml/min

Dosis-Wirkungs-Beziehung? Antidepressiva Mehrzahl der Studien zeigen eine bessere Wirkung bei höheren Dosierungen z.B. neuropathischer Schmerz Trizyklika NNT Durchschnitt 2.4 optimale Dosis 1.4

Umgang mit Antidepressiva Immer aufklären => Indikation => verzögerter Wirkeintritt Immer einschleichen Immer ausschleichen Dosissteigerungen bedarfsgerecht vornehmen Bei älteren Patienten geringere Dosierungen ! Ggf. NW therapeutisch nutzen (=> Schlafanstoßende Wirkung)

Schmerzhafte PNP Trizyklische Antidepressiva NNT ~ 2 SSRI NNT ~ 6,7 => Antidepressiva gezielt einsetzen !

Antikonvulsiva

Wirkmechanismen: Antikonvulsiva Na-Kanal-Blocker Hemmung spannungsabhängiger Ca-Kanäle (P/N-Typ >L-Typ) Hemmung von NMDA-; AMPA-, Kainat-Rezeptoren GABAerge Wirkung

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen hemmendes Neuron Absteigende Bahnen vom Gehirn C/A-Faser Perpherie zum Gehirn Hinterhorn-Neuron spannungsabhängige Na+-Kanäle spannungsabh. Ca2+-Kanäle Substanz P AMPA NMDA

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen hemmendes Neuron Absteigende Bahnen vom Gehirn Ca-Kanalblocker Ca-Kanal- blocker C/A-Faser Perpherie zum Gehirn Hinterhorn-Neuron spannungsabhängige Na+-Kanäle spannungsabh. Ca2+-Kanäle Substanz P AMPA NMDA

Gabapentin (Neurontin®) PD: Beeinflussung der α2δ Ca- Kanäle, verstärkte GABA Synthese u. Freisetzung PK: oral zu 50 resorbiert, HWZ 6 h, wird nicht metabolisiert und renal ausgeschieden IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen, Prophylaxe Migräne DOS: 3x100 –1200mg/tgl. NW: gute Verträglichkeit, dosisabhängig: Müdigkeit, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz, Diplopie, Tremor, Übelkeit, vermind. Glukosetoleranz KI: Schwangerschaft, Pankreatitis, Niereninsuffizienz (Dosisanpassung)

Pregabalin (Lyrica ®) PD: Beeinflusst die α2δ Ca-Kanäle, Freisetzung von Gluta- mat, Norepinephrin, Serotonin, Dopamin, Substanz P PK: >90% Bioverfügbarkeit, 90% renale Elimination, kaum Metabolisierung, keine Wechselwirkungen Ind.: fokale Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Fibromyalgie Dosis: 2x75 mg bis max. 2x300 NW: Benommenheit, Schläfrigkeit, Euphorie, Verwirrung, verringerte Libido, Ataxie, Aufmerksamkeitsstör., Gedächtnisstör., Tremor, Dysarthrie, Parästhesie, Diplopie, Schwindel, Mundtrockenheit, Verstopfung, Erbrechen,erektile Dysfunkt., Ödeme, Gewichtszunahme. KI : Kinder, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen hemmendes Neuron Absteigende Bahnen vom Gehirn C/A-Faser Perpherie zum Gehirn Hinterhorn-Neuron Na-Kanalblocker spannungsabhängige Na+-Kanäle spannungsabh. Ca2+-Kanäle Substanz P AMPA NMDA

Phenytoin (Zentropil®) PD: Hemmung von Na-Kanäle PK: gute Resorption (90%), HWZ 20-60h, hepatische Metabolisierung, Enzyminduktor (P450) IND: fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie (i.v.); Digitalisintoxikation DOS: 200-400mg/tgl. cave nicht lineare Kinetik! NW: dosisunabhängig: Allergien, Hirsutismus, Hepatitis Gingivahyperplasie, Lupus dosisabhängig: Schwindel, Ataxie, Übelkeit, selten Chorea, Anämie, PNP, Kleinhirnatrophie KI: Knochenmarksinsuff., Herzrhythmusstörungen, rel.: Schwangerschaft, Stillzeit.

Lamotrigin (Lamictal®) PD: Hemmung von Na-Kanäle ; red. Glutamatfreisetzung PK: vollständige Resorption, überwiegend hepatische Metabolisierung, 65% als Glukuronid, keine Enzyminduktion, HWZ 20-30h (cave Valproinsäure verlängert) IND: fokale Epilepsie, primär generalisierte Epilepsien, neuropathische Schmerzen (Trigeminusneuralgie, HIV-PNP), Phasenprophylaxe bei Psychosen DOS: 100-400mg tgl. NW: Lyell-Syndrom, Exanthem bei 2% der Patienten, Müdigkeit, Schwindel, Reizbarkeit KI: schwere Leberinsuff., hochgradige Niereninsuff.

Topiramat (Topamax®) PD: Na-Kanalhemmung, GABA-Modulation, AMPA- Rezeptorblockade, Carboanhydrasehemmer PK: Resorption 90%, 70% werden unverändert renal ausgeschieden, HWZ 20-30h IND: fokale u. generalisierte Epilepsien, Migräne-Prophylaxe, Cluster KS, Spannungs-KS, Neuralgien (?) DOS: 2x50-200mg/tgl. NW: dosisabhängig: Schwindel, Nystagmus, Ataxie, Kopfschmerzen, Parästhesien, Mattigkeit, Gedächtnis- Störungen, Konz. Störungen, Verwirrtheit, Unruhe, Gewichtsabnahme, Durchfall, Nierensteine KI: Schwangerschaft, Ca-Nierensteine, Glaukom

Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen hemmendes Neuron Absteigende Bahnen vom Gehirn Ca-Kanalblocker Ca-Kanal- blocker C/A-Faser Perpherie zum Gehirn Hinterhorn-Neuron Na-Kanalblocker spannungsabhängige Na+-Kanäle spannungsabh. Ca2+-Kanäle Substanz P AMPA NMDA

Carbamazepin (Tegretal®) PD: Hemmung von Na-Kanäle, L-Typ Ca-Kanäle PK: vollständige Resorption (nicht bei Transportstörungen, HWZ im steady state ca. 10h, selbstinduzierend, wird über CYP3A abgebaut. IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen, Neuralgien, Psychosen, Alkoholentzugssyndrom DOS: bis 2400 mg/d NW: Leukopenien, aplastische Anämie, Exantheme, Anstieg der Gamma-GT, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie, Hyponatriämie, Schilddrüse, Myalgien, Interaktion mit Kontrazeptiva KI: Herzrhythmusstörungen, akute intermittierende Porphyrie, schwere Leberinsuff., Knochenmarksinsuff., MAO-Hemmer.

Oxcarbazepin (Trileptal®) PD: Hemmung von Na-Kanäle, N/P-Ca-Kanäle PK: gute Resorption, HWZ 6-9h, wird durch eine Keto- Reduktase in der Leber abgebaut, aktive Metabolite IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen DOS: 1,5x von Carbamazepin (etwa 3x400-1000mg/d) NW: etwas besser verträglich als Carbamazepin, häufiger Hyponatriämie, cave: Interaktion mit Antikonzeptiva, Allergien KI: Herzrhythmusstörungen, akute intermittierende Porphyrie, schwere Leberinsuff., Knochenmarksinsuff., MAO-Hemmer.

Antikonvulsiva mit anderen Wirkmechanismen

Valproinsäure (Ergenyl®) PD: GABA-erge Wirkung, zusätzlich Ca- Kanalblocker (?), Wirkung von exzitatorischen Aminosäuren PK: rasche, vollständige Resorption, HWZ 12-16h, nicht enzyminduzierend, überwiegend hepatische Glukuronidierung IND: alle Formen der Epilepsie, Phasenprophylaxe bei Psychosen, akute Manie, Prophylaxe Migräne, TN DOS: 500-3000mg/tgl. NW: dosisabhängig: Tremor, Gewichtszunahme, Schwindel, Haarausfall, GI-Beschwerden, selten: akutes Leberversagen (vorher Fieber, Adynamie, Appetitlosigkeit), Pankreatitis, Enzephalopathie, Gerinnungsstörungen; KI: Schwangerschaft, Leberinsuff., cave Interaktion mit Lamotrigin

Levetiracetam (Keppra®) PD: Wirkmodus unklar PK: vollständige Resorption mit 100% Bio- Verfügbarkeit HWZ 6-11h, steady state nach 48h, Elimination zu 95% renal und nur minimale Metabolisierung IND: fokale und primär generalisierte Epilepsie möglicherweise neuropathische Schmerzen und Fibromyalgie DOS: 1000-3000mg/tgl. bid. NW: Müdigkeit, Asthenie, Benommenheit, Schwindel, selten kognitive Störungen KI: rel.: Schwangerschaft, Stillzeit.

Evidenz für den Einsatz von Antikonvulsiva in der Schmerztherapie Substanz Schmerz-haft. PNP Post-herpet. Neuralgie Periphere Nerven- verletzung TN Zentraler Schmerz Phenytoin 2.1 ND Carbamaz. 3.3 2.6 3.4 Oxacarbaz. 2.5 Gabapentin 3.7 3.2 ? Lamotrigin Topiramat

Erkennen einer Intoxikation mit Antikonvulsiva Augenbewegungsstörungen Ataxie Vigilanzminderung

Umgang mit Antikonvulsiva Immer aufklären Immer einschleichen Bedarfsgerechte Dosierung Immer ausschleichen Intoxikationszeichen beachten Wirkung kontrollieren Laborkontrollen nicht vergessen !

Andere Substanzklassen

Steroide Mechanismus: Entzündungshemmung Anti-ödematös Indikation: Kapselspannungsschmerzen Knochenschmerz bei Metastasierung Lymphödem SZ bei Infiltration von Weichteilen SZ bei Nervenkompression, Neuritis Senken des intrakran. Druckes Tagesdosis: Fortecortin: initial 8-24 mg Erhaltungsdosis: 2-4 mg/d NW: Euphorie/Depression, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, BZ-Entgleisung CAVE: Kombination mit NSAR

Bisphosphonate Mechanismus: Hemmung der Osteoklasten, Förderung der Osteoblasten, Ind.: Osteolyt. Metastasen, Osteoporose, CRPS NW: Hypocalzämie, Allergie, grippeart. Symptome, Schwindel, Inappetenz, Hypertonie, Arthralgie KI: Niereninsuff. (Dosisanpassung) Dosis: Clodronat TD: 1040 mg/d Pamidronat 30-60 mg alle 3-4 Wo. i.v. Ibandronat 1-2 mg alle 3-4 Wo. i.v.

Capsaicin (Capsamol®) Mechanismus: Entleerung der Substanz P-Speicher Pharmakologie: lokale Applikation Interaktionen: keine Indikation: schmerzhafte Neuropathien Kontraindikation: Hautdefekte Dosierung: lokale Einreibung, nicht längere Zeit

-Liponsäure (Thioctacid®) Mechanismus: antioxidative Wirkung? Pharmakologie: 1200mg i.v., dann 600mg oral Interaktionen: verstärkt die BZ-senkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika Indikation: schmerzhafte diabetische Neuropathie (Metaanalyse positiv) Dosierung: initial 1200mg tgl. i.v., dann 600mg oral

Baclofen (Lioresal®) Mechanismus: GABA B-Agonist (Freisetzung erregender Aminosäuren im RM) Pharmakologie: oral gute Resorption, renale Ausscheidung Interaktionen: verstärkt Sedativa, Alkohol Indikation: Spastik, Trigeminusneuralgie Dosierung: 3x5-25mg/tgl. NW: Hypotonie, Sedierung,

Mexiletin (Mexitil®) Mechanismus: Klasse IB-Na-Kanal-Blocker, blockiert schnellen Na-Einstrom Pharmakologie: gute orale Verfügbarkeit, hepatische Metabolisierung, HWZ 5-12h Interaktionen: Alkohol, Opiate Indikation: schmerzhafte Polyneuropathien Dosierung: 3x200mg (05-2.0g/ml)

Misoprostol (Cytotec®) Mechanismus: Analogon des Prostaglandin E2 Pharmakologie: gute orale Resorption, HWZ 1-2h, renale Ausscheidung Indikation: Trigeminusneuralgie bei MS Dosierung: 2x200-400g/tgl. Kontraind. Schwangerschaft

Wirkvergleiche

Schmerzhafte PNP Trizyklika NNT: 2 SSRI NNT: 6.7 CBZ NNT: 3.3 Gabapentin NNT: 3.7 Capsaicin NNT: 5.9 Mexiletin NNT: 10 Tramadol NNT: 3.4

Postherpetische Neuralgie Trizyklica NNT 2.3 Gabapentin NNT: 3.2 Capsaicin NNT: 5.3

Poststroke Pain CBZ NNT: 3.4 Lidocain i.v. 10 von 16 Patienten Trizyklika wahrscheinlich wirksam nicht auasreichend untersucht

Fehler beim Umgang mit Koanalgetika Fehlende Aufklärung der Patienten Zu später Einsatz Fehlende Erfolgskontrolle Unterdosierung Unsinnige Kombinationen Keine Berücksichtigung von Komorbiditäten

Zusammenfassung Breites Spektrum verschiedener Substanzen Unterschiedliche Wirkmechanismen Beachten von Komorbiditäten Kontrolle der Wirkung essentiell