ART 2010 - Therapieumstellung als Therapieoptimierung Prof. J. Bogner Infektionsabteilung www.hivandmore.de

Switch? „Wechsel“ nur eine von vielen Bedeutungen! Schalter Eisenbahnweiche Wünschelrute Gerte Spießrute Sprung Unechter Haarknoten Lt. LEO‘s Dictionary http://dict.leo.org/ende?lp=ende&lang=de&searchLoc=0&cmpType=relaxed&sectHdr=on&spellToler=&search=switch

Die Themen und Lernziele „Epidemiologie“ der Therapieumstellung der ART Typen von Umstellung Kurzbeispiele Hinweise in den Leitlinien

Abbildung der Therapierealität in der Eurosida -Studie Ca. 1.200 Patienten mit ART - Beginn nach 1999 („nur“ oder „immerhin“) noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie 24 % hatten die ART geändert 6 % hatten die ART ganz abgebrochen (Mocroft 2005) Die Gründe für Umstellung akute Nebenwirkungen Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor virologisches Versagen

Gründe für Therapiewechsel Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;9:743-752

ART discont.: Nach 12 Monaten bereits 30% Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;9:743-752

Nach Monaten noch 30% auf ursprünglichem Schema Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;9:743-752

Arten der ART - Umstellung Umstellung in der Firstline wegen Nebenwirkungen Akutnebenwirkungen Langzeitnebenwirkungen Umstellung nach Virologischem Versagen unabhängig von der Therapielinie Umstellung aus anderen Gründen Convenience Vorbeugung von Comorbiditäten Adhärenz „Modernität“ der ART geplante Schwangerschaft Interaktionen mit essenziellen Medikamenten (z.B. Tb oder Chemo)

Altes ärztliches Ethos: μὴ βλάπτειν primum nil nocere! http://www.medical-tribune.at/mm/Onkologie_Cartoon.jpg

Umstellung in der Firstline (1): Akutnebenwirkungen Beispiele: Efavirenz – Schwindel verschwindet nicht ausreichend gastrointestinale Symptome unter geboostertem PI subjektiv zu belastend Exanthem / Enanthem unter Nevirapin Nierenfunktionsverschlechterung und TDF Grundsatz: wir finden heute für jeden Patienten eine Therapie, die subjektiv gut verträglich und effektiv ist in Studien bis 90% Therapieerfolg in Real Life Situation sollten 100% angestrebt werden

Umstellung in der Firstline (2): Langzeitnebenwirkungen Beispiel 1: 35jähriger Krankenpfleger, seit 10/2006 mit EFV/TVD unter der Nachweisgrenze; CD4 – Anstieg von Nadir 280 auf jetzt 640/µl Schlafstörung, Reizbarkeit, Lustlosigkeit Fremdanamnese durch Partner: Persönlichkeitsveränderung Umstellung auf Nevirapin: innerhalb von 2 Monaten komplette Rückbildung der Beschwerden Beispiel 2: 42 jährige Lehrerin; 2004 PjP, CD4 Nadir 65/µl, damals Beginn mit LPV/r + CBV später Umstellung CBV auf KVX wegen Adynamie und Muskelschwäche sowie grenzwertig hohe Laktatspiegel über die Jahre Zunahme von Gesamt- Cholesterin (380mg/dl), LDL-Chol und Triglyceriden (~600mg/dl) Frage: Umstellung oder zusätzliche Therapie der Lipide? Umstellung auf NVP + KVX: Rückgang des Gesamt Cholesterin auf 241 mg/dl, Anstieg von HDL Grenze von 400 / 250 CD4/µl bei VL <50 nicht relevant; Fachinfo geändert 2010

Nebenwirkungen, die kaum anders als durch Umstellung zu beherrschen sind* (und die typischen Verursacher) Diarrhoen (auch unter Loperamid auch nach mehreren Wochen noch persistieren (am ehesten Nelfinavir, Lopinavir/r, Fosamprenavir/r) Starke Übelkeit (mit MCP – Versuch nicht beherrschbar), mit Folge der Gewichtsabnahme (AZT, DDI) Polyneuropathie (D4T, DDI, AZT) Deutliche oder transfusionspflichtige Anämie (AZT) Muskelschwäche, Myopathie (auch ohne CK- Erhöhung) (AZT, D4T, DDI) Pankreatitis (DDI, DDI+TDF, D4T+DDI, im Prinzip alle NRTI) Symptomatische Hyperlaktatämie ohne andere Ursachen, bis hin zur Laktatazidose (D4T, D4T+DDI, AZT, alle anderen NRTIs) Allergien mit Schleimhautbeteiligung und/oder Fieber (ABC, NNRTIs, Fosamprenavir, Darunavir) Niereninsuffizienz (Tenofovir, Indinavir) Nephrolithiasis (Indinavir) Hepatotoxizität mit Transaminasen > 100 U/l (Nevirapin, Tipranavir) Ikterus, ggf. „sozialunverträglich“ (Nevirapin, Atazanavir, Indinavir, Tipranavir) OP-bedürftige rezidivierende Nagelbettentzündungen (Indinavir; „Crix-Nagel“) Psychose, Depression, Suizidalität (Efavirenz) * kurzfristige, mittelfristige und langfristige NW

Häufiges Problem: Co-Morbiditäten pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

Beispiel Risikofaktor Hypertonie Hypertension: diagnosis and management pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

Hypertonie (2) Diabetes pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

Diabetes Management pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

Management der Dyslipidämie: Lebensstil, ART-Wechsel, Statine pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

„präemptive“ Umstellung Lipodystrophie Patient / Behandler / Umgebung bemerkt erste Stigmata der LD Versuch der Objektivierung Analyse der aktuellen und vorhergehenden ART (z.B. kumulative NRT-Jahre oder Zeit auf d-drugs) Berücksichtigung der Stoffwechselsituation Berücksichtigung der Resistenzsituation Umstellung auf modernere Substanz(en) mit weniger LD-Potenzial Anhängigkeit von führender Komponente: Lipohypertrophie: Versuch, Pis einzusparen oder zu ersetzen oder zu tauschen Lipoatrophie: nukleosidsparende Therapie anstreben

Studien zum LD – Verlauf nach switch: uneinheitliche Ergebnisse In der Summe: von keiner Umstellung ist ein schneller und eindeutiger Effekt zu erwarten Minimalforderung: keine Verschlechterung der LD Real – Studie : Switch von LPV auf ATV: keine signifikante Abnahme der LH; Abnahme Cholesterin Barreiro (2000) PI auf NVP: Besserung von LD und Cholesterin Opravil (2002) switch auf ABC: LD idem Stanley et al. AIDS 2009; Barreiro, Soriano et al. AIDS 2000;Opravil, Hirschel et al. JID 2002

Besserung der Lipoatrophie nach Ersatz von D4T (z.B. durch TDF) Bei Patienten, die nach wie vor AZT oder D4T nehmen, ist im Fall von Lipoatrophie oder Neuropathie ein Ersatz von D4T empfehlenswert Auch hier: Minimalforderung: keine Verschlechterung der Lipoatrohie In DEXA messbare Zunahme des subkutanen Fettgewebes an Armen und Beinen, klinisch für Arzt und Patient nicht bemerkbar (Martin 2004) Ex vivo: erhöhte Apoptoserate von Adipozyten normalisiert sich 48 Wochen nach Umsetzen von D4T auf Abacavir (Cherry 2005) Verbesserung von DEXA-Messungen und mitochondrialer DNA in PBMC nach 48 Wochen bei 16 Pt die von D4T auf anderes RTI gewechselt haben (McComsey 2005). Martin et al. AIDS. 2004 Apr 30;18(7):1029-36 Cherry et al J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Mar 1;38(3):263-7; McComsey AIDS. 2005 Jan 3;19(1):15-23I

Studien zum Lipid – Verlauf nach switch: Verbesserung durchaus möglich Grundfrage: Veränderung von Lebensstil, Ernährung und Begleitmedikation (Statin) oder switch der ART? Switch – Studien zeigen: eine Reihe von Möglichkeiten zu Verbesserung des Lipidprofils Beispiele: Real – Studie : Switch von LPV auf ATV: keine signifikante Abnahme der LH; Abnahme Cholesterin Barreiro (2000) Switch PI auf NVP: Besserung von LD und Cholesterin 903-Studie: Verbesserung der Lipide bei switch von D4T auf TDF und Zunahme des Extremitätenfetts im Zeitraum von 3 Jahren (Madruga 2007). Eron (2009) switch von LPV auf RAL: Besserung von Cholesterin -13% (p<0,001); Kommentar: sollte aber nicht bei Patienten mit Vor- Resistenzen gemacht werden Stanley et al. AIDS 2009; Barreiro, Soriano et al. AIDS 2000; Madruga et al. HIV Clin Trials. 2007 Nov-Dec;8(6):381-90; Eron et al. CROI 2009 Abstr.70aLB

Umstellung auf Nukleosidfreide Therapie Heute zwei Arten von nukleosidfreier Therapie: PI + NNRT PI + RAL „Nuke-Sparing“-Strategien inzwischen auch bei therapienaiven Patienten in Studien geprüft ACTG 5116: Switch funktioniert nicht immer! Wechsel auf LPV/r + EFV versus EFV + 2 RTI: Erhöhte Abbruchrate Mehr VL – Versagen Mehr Nebenwirkungen Allerdings gibt es auch Positivstudien zum Thema der nukleosidfreien Therapie in der Firstline (z.B. Riddler et al 2008) und bei switch (Tebas 2009) eigene Erfahrung: NVP + LPV/r funktioniert gut Fischl, Collier et al: AIDS 2007;21:325-33 Riddler et al. N Engl J Med. 2008 May 15;358(20):2095-106

ACTG 5110 Studiendesign Tebas et al. J Antimicrob Chemother. 2009 May; 63(5): 998–1005

ACTG 5110: Zunahme Extremitätenfett Tebas et al. J Antimicrob Chemother. 2009 May; 63(5): 998–1005

ACTG 5110: Lipidprofil Tebas et al. J Antimicrob Chemother. 2009 May; 63(5): 998–1005

Cave Depression und Suizidalität! EFV ! switch z.B. zu Nevirapin pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

EACS switch bei <50 cp/ml Prinzip 3: PI zu NNRTI zur Vereinfachung oder Verbesserung des metabolischen Profils (speziell Nevirapin) Prinzip 4: Switch auf NNRTI oder RAL nur bei voll aktivem Backbone und fehlendem VL Versagen pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

Switch bei Hyperlaktatämie (heute selten) pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

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Umstellung nach virologischem Versagen Definition VL-Versagen fehlendes oder unzureichendes Ansprechen Abfall der HIV-RNA um weniger als 2 log-Stufen nach 4 Wochen nachweisbare HIV-RNA nach 6 Monaten Wiederanstieg auf über 50 Kopien/ml und Reproduktion dieses Wertes (blips dadurch nicht Bestandteil der Definition) Vielzahl von Möglichkeiten, die einem unzureichenden Ansprechen oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zugrunde liegen Adhärenzprobleme Interaktionen Resistenzen low-level-Virämie unter PI/r-basierter Therapie

Eurosida: Einflussfaktoren auf VL Versagen nach switch n= 1827; mindestens 1 neues ART Medikament nach 1.1.2000 und VL seit mindestens 6 Monaten unterdrückt* Baseline definiert als Startdatum der neuen Therapie 24,7% hatten VL Versagen; Inzidenzrate 7,3 / 100 PYFU Patienten, die im Jahr vor Baseline einen rebound hatten, zeigten ein 2,4 fach höheres Risiko eines erneuten VL Versagens (95% CI 1.77–3.26; P<0.0001) Kein erhöhtes Risiko bei Patienten, die VL Versagen >3 Jahre vor baseline hatten [Incidence rate ratio (IRR) 1.06; 95% CI 0.75–1.50; P=0.73] Im Vergleich mit Pat, die >90% der Zeit VL unter Nachweisgreze hatten: VL 50% der Zeit unter Nachweisgrenze: 86% höhere Versagensrate (p<0,0001) VL 50-70% der Zeit unter Nachweisgrenze: 53% höhere Versagensrate (p=0,02) VL 70-90% der Zeit unter Nachweisgrenze: 5% höhere Versagensrate (p=n.s.) Fazit: die Gefahr eines erneuten VL Versagens ist am höchsten bei Patienten, die im Jahr vor dem switch bereits einen anderen switch wg. Versagen hatten Reekie, Mocroft et al. HIV Med. 2010;11:469-478 * Häufigster Grund: NW/phys. Choice; 51% 1 neues Med.; 19% 3 neue Med.

Eurosida: History of viral suppression on combination antiretroviral therapy as a predictor of virological failure after a treatment change Reekie, Mocroft et al. HIV Med. 2010;11:469-478

Faktoren, die mit virologischem Versagen assoziiert sind Exposition gegenüber Nukleosiden in der Prä-HAART Ära Hohe VL Niedriger CD4 Nadir CDC – C Diagnose Langsamer VL Abfall während der ersten Therapie Therapieunterbrechungen Reekie, Mocroft et al. HIV Med. 2010;11:469-478 Zit. 15-20

Was sagen die Leitlinien? Deutsch – Österreichische Leitlinien zur ART Kapitel 3.4: 11 Zeilen Text „Alternativregime bei Therapieversagen sollte mindestens zwei neue, in der Resistenztestung als aktiv beurteilte Substanzen enthalten, bevorzugt aus Substanzklassen, gegenüber denen das Virus noch nicht exponiert war“ EACS – Guideline Nur in der Unter-Leitlinie zu „Prevention and Management of non-infectious Co-Morbidities“ Hier 5x „switch“ pdf auf: http://www.daignet.de/site-content/hiv-therapie/leitlinien-1 pdf auf: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

„Überprüfung der ART“ nach VL-Versagen nicht einfach die ART umstellen, sondern den Grund für das VL-Versagen herausfinden! Gespräch mit Patient und ggf. Angehörigen (Adhärenz!) minutiöse Überprüfung ALLER Begleittherapien, auch der pflanzlichen Arzneien therapeutisches drug Monitoring (ggf. ohne Ankündigung) genotypische Resistenzanalyse interdisziplinäre Fallkonferenz Behandler Virologe Psychologe / Sozialpädagoge

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Umstellung „Komplex“: Kombination aus VL Versagen und Metabolischen Störungen Beispiel 3: 70jähriger normalgewichtiger Kaufmann; seit 1998 verschiedene ART-Regimes mit NRTI, NNRTI und PI 2000 Umstellung wegen virologischem Versagen und Resistenzen 2006 erneut Umstellung auf jetzt FPV/r, TDF und ZDV seit 6 Monaten nicht mehr VL<50, zuletzt 220/µl; Genotypische Bestimmung auch aus proviraler DNA nicht erfolgreich CCR5-tropes Virus diabetische Stoffwechsellage, mit Metformin und Glimipirid kontrolliert aber mit Verschlechterungstendenz und strikter Diabetesdiät arterielle Hypertonie Umstellung? was würden Sie tun?

http://www.hiv-grade.de/cms/grade/

http://www.hiv-grade.de/cms/grade/ Infektionsabteilung

Umstellung „Komplex“: Kombination aus VL Versagen und Metabolischen Störungen Beispiel 3: 70jähriger normalgewichtiger Kaufmann; seit 1998 verschiedene ART-Regimes mit NRTI, NNRTI und PI 2000 Umstellung wegen virologischem Versagen und Resistenzen 2006 erneut Umstellung auf jetzt FPV/r, TDF und ZDV seit 6 Monaten nicht mehr VL<50, zuletzt 220/µl; Genotypische Bestimmung auch aus proviraler DNA nicht erfolgreich CCR5-tropes Virus diabetische Stoffwechsellage, mit Metformin und Glimipirid kontrolliert aber mit Verschlechterungstendenz und strikter Diabetesdiät arterielle Hypertonie Umstellung? ja: DRV/r, RGV, MVC auch zu diskutieren: PI- freie Therapie

Salvage – ART: Rettungskunst? Möglichst alle Vortherapien eruieren (aufwändig) Aktuelle und frühere Resistenzen: Kumulativresistenz (z.B. über Grade – System) Möglichst 2 neue und noch aktive Substanzen wählen, wenn das nicht möglich ist, mit partiell aktiven Substanzen ergänzen Beispiel: 2 voll aktive Substanzen und 2 intermediär aktive Funktionelle Monotherapie vermeiden Überprüfen, ob Studienteilnahme möglich ist (falls nicht am eigenen Zentrum verfügbar, Rücksprache mit anderen Studienzentren) Auf Situation des Patienten eingehen und Chance der neuen (letzten?) Therapieoption eindringlich klar machen

Umstellung aus anderen Gründen 1: Convenience Praktikabilität der Einnahme ist direkt verbunden mit Therapieeffektivität Durabilität des Behandlungserfolges Patientenzufriedenheit Planung des Tagesablaufs Kompatibilität mit Beruf und Reisen

Umstellung aus anderen Gründen 2: Modernität pro: moderne Medikamente führen zur kompakten Therapie contra: never change a winning team Es gibt nach wie vor Patienten unter Crixivan, Retrovir und Epivir mit bester Verträglichkeit Jeden umstellen? Information des Patienten über LZ – Effekte Information über neue Medikamente und Wirkmechanismen Individuelle informierte Entscheidung

Umstellung aus anderen Gründen 3: Vorbeugung von Co-Morbiditäten Ableitung aus möglichen LZ-NW: Beispiele Neuropathie Myopathie Säure-Basen Störung Hyperlipidämie Ableitung aus möglicher Comorbidität Osteoporose / Osteopathie Metabolisches Syndrom Hypertonie KHK chronische Niereninsuffizienz

Umstellung auf Deutsch Wandel Mutation Umformung Variation Modifikation Abänderung Austausch Auswechslung Modifikation Tausch Transformation Umschwung den meisten Synonymen kann eine positive Konnotation mit Blick in die Zukunft gegeben werden: ein neuer Weg zum Ziel einer funktionierenden ART „Wir finden heute für jeden eine wirksame und gut verträgliche ART!“ http://wortschatz.uni-leipzig.de/

Zusammenfassung „Epidemiologie“ der Therapieumstellung der ART: nach 4 Jahren nur noch 30% auf ursprünglicher Kombination! NW häufigster Grund Typen von Umstellung NW, VL Versagen Kurzbeispiele für jede Situation lassen sich viele Beispiele finden Hinweise in den Leitlinien in EACS Leitlinie umfangreiche Hinweise auf Managment von nicht-infektiösen Komorbiditäten