Morphologie der AML und Myelodysplasien Prinzipien der WHO-Klassifikation - welche Neuerungen sind zu beachten
WHO-Klassifikation – Hohe Akzeptanz Primat der Biologie – das heißt biologisch definierte Entitäten Früher Primat der Mikroskopie Ausgangspunkt jeweils das beste bisherige Klassifizierungsystem (FAB für Leukämien, Kiel-Klassifikation für Lymphome) Beteiligung der relevanten Gruppen Auch FAB-Gruppe Transatlantische Kooperation der Lymphknoten-Register WHO als Träger Landkarte statt Inseln
Zwangsläufige Probleme Biologisch definierte Entitäten: winzig kleiner Anteil Grenzziehung zwischen mikroskopisch definierten Entitäten oft artefiziell Klassifikation mit vielen Diagnosis-may-be-made-Kategorien Häufig: "usually", "should"
Neoplasien der Hämopoese Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie Myelodysplastische Syndrome Akute myeloische Leukämien
Neoplasien der Hämopoese Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie Myelodysplastische Syndrome Akute myeloische Leukämien
Neoplasien der Hämopoese Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie Myelodysplastische Syndrome Akute myeloische Leukämien
Neoplasien der Hämopoese Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie Myelodysplastische Syndrome Akute myeloische Leukämien
Neoplasien der Hämopoese Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie Myelodysplastische Syndrome Akute myeloische Leukämien
Neoplasien der Hämopoese Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie Myelodysplastische Syndrome Akute myeloische Leukämien
Myeloproliferative Erkrankungen Prinzip: Ausreifende Zellen; aber zu viele davon. Alle Zellreihen meist normal funktionierend. Proliferation: Proliferationsaktivität hoch aber ohne vitale Bedrohung, da die Zellen ausreifen und dann in Erfüllung ihrer Funktion zugrunde gehen. Verlauf: Führen selten unmittelbar zum Tode. Übergang in Sekundärkrankheiten: Blastenkrise und KnochenmarksVerödung sowie kardiovaskuläre Komplikationen.
Myelodysplasien Prinzip: Quantitative Ausreifungsstörung der Hämopoese. Alle Zellen reifen aus, aber zu langsam. Meist sehen die Zellen auch pathologisch aus. Proliferation: Proliferationsaktivität eher niedrig aber dennoch bedrohlich, da die Zellen nicht richtig ausreifen und damit nicht zugrunde gehen. Normalhämopese ist meist nicht mehr nachweisbar. Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die periphere Zytopenie. Übergang in akute myeloische Leukämie sehr häufig.
Akute myeloische Leukämien Prinzip: Ausreifungsstörung wie bei MDS. Aber ein Teil Zellen reift gar nicht aus und bleibt im Blastenstadium hängen. Damit vergrößert sich der Pool teilungsfähiger Zellen. Proliferation: Proliferationsaktivität ist meist deutlich höher als bei MDS Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die periphere Zytopenie und durch die Proliferation der Blasten. Meist aber nicht immer explosionsartiger Verlauf.
MDS und AML
WHO: Myelodysplastische Syndrome 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
WHO: Myelodysplastische Syndrome 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
WHO: Myelodysplastische Syndrome 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
Myelodysplastische Syndrome 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
Was blieb unverändert? 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
Was fehlt in der MDS-Klassifikation RAEB-T -> AML CMML -> MDS/MPE-Kategorie
Was wurde aus RARS und RA 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie Blasten unter 5% mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
MDS mit Blasten unter 5% 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
5-q-minus-Syndrom Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5-q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.
5-q-minus-Syndrom Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5-q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.
5-q-minus-Syndrom Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5-q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.
MDS mit Blasten unter 5% 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
MDS mit Blasten unter 5% 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb 100 g/l, Neutrophile 1500/µl, Thrombozyten 100.000/µl. 2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)
Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb 100 g/l, Neutrophile 1500/µl, Thrombozyten 100.000/µl. 2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)
Achtung megaloblastäre Anämie
Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je abnormer Erythroblasten aussehen, desto eher handelt es sich um eine megaloblastäre Anämie und nicht um ein MDS.
Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je abnormer Erythroblasten aussehen, desto eher handelt es sich um eine megaloblastäre Anämie und nicht um ein MDS.
Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Der Megaloblast.
Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier zusätzlich ein Riesen-Stabkerniger/Metamyelozyt.
Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Riesen-Metamyelozyten.
Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Riesen-Metamyelozyten.
Myelodysplastische Syndrome 5-q-minus-Syndrom Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-20% (sticht alles) Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS
RAEB Mikrokaryozyten beweisen die maligne Natur der Erkrankung.
RAEB Auer-Stäbchen definieren mindestens eine RAEB 2. Die mechanisch alterierte Zelle unten in der Mitte hat Bündel von Auer-Stäbchen.
RAEB Neben der völlig zerstörten Zelle am rechten Rand sind viele Auer-Stäbchen zu sehen. Unten ein dysplastischer Granulozyt/Myelozyt? mit unsegmentiertem Kern.
RAEB Im peripheren Blut fand sich ein Blastenanteil von knapp unter 20%. Er war somit fast höher als hier im KM. Hier kann man maximal 2 Blasten zählen.
RAEB Schwere dysplastische Ausreifungsstörung der Granulopoese hier auch der frühen Zellformen (siehe oben links).
RAEB Die Blasten liegen teils in Herden, in anderen Arealen muß man sie suchen.
RAEB
Akute myeloische Leukämien Genetisch definierte AML (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
AML – ein Beispiel FAB: AML M1 WHO: AML nicht anderweitig kategorisiert ohne Ausreifung (M1)
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Blasten mit teils exzentrisch liegendem Kern und basophilem Zytoplasma. Hier muß man an eine Monoblastenleukämie denken. Differentialdiagnsotisch muß zunächst auch noch ein völlig entdifferenziertes Plasmozytom bedacht werden.
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Überall das gleiche Bild.
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Hier mal eine echte Plasmazelle.
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Die Esterase ist in den Blasten komplett negativ. Daß sie technisch geklappt hat, sieht man an der fokalen Reaktion in den beiden lymphatischen Zellen sowie an der ebenfalls fokalen Reaktion in einem Blasten.
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Noch deutlicher wird das gute Funktionieren der Reaktion an diesem Makrophagen, der zeigt, wie eine "starke" Reaktion aussieht.
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Auch die Peroxidase ist dürftig. Als positiv gewertet werden darf hier nicht die dick positive in der Mitte sondern die ganz schwach positive oben rechts auf etwa 1 Uhr. Die dick positive ist nicht morphologie-identisch mit den anderen Blasten.
M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten POX: Zwei positive Blasten jeweils mit Auer-Stäbchen. Gott sei Dank hat die Unterscheidung zwischen M1 und M5a keine therapeutische Relevanz.
AML M4Eo Ihr Kom-mentar Diskussion zum Fall Zum In-haltsver-zeichnis Vor-Zurück
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Akute myeloische Leukämien Genetisch definierte AML (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
Künftige diagnostische Sequenz Genetisch definierte AML (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
1. Schritt - künftige diagnostische Sequenz Morphologisches Orakel zur Genetik (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
2. Schritt - künftige diagnostische Sequenz Genetisch definierte AML (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
3. Schritt - künftige diagnostische Sequenz Genetisch definierte AML (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
4. Schritt - künftige diagnostische Sequenz Genetisch definierte AML (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
5. Schritt - künftige diagnostische Sequenz Warten auf den genetischen Befund (8;21) (15;17) (inv16) (11q23) AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien mit vorherigem MDS ohne vorheriges MDS Therapieinduzierte AML/MDS alkylantien-assoziiert epipodophyllotoxin-assoziiert andere AML nicht anderweitig klassifiziert Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose
Grenzfälle zwischen MDS und AML Über 80% der Fälle sind problemlos unterscheidbar Was passiert mit dem Rest? Was ist ein Blast? Wie werden Blasten gezählt? Was bringt die Absenkung der AML-Grenze auf 20% Blasten in der WHO-Klassifikation?
Ringversuch Nr 2 des Morphologie-Referenzpanels: Typisierung von Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien Kompetenznetz akute und chronische Leukämien – Arbeitsgruppe Morphologie
Vorgehen Teilnehmer: 14 Mitglieder der Arbeitsgruppe Morphologie-Projekt des Kompetenznetzes Leukämien: Das sind die morphologischen Referenzzentren der Studien und die regelmäßigen Teilnehmer der telemikroskopischen Konferenz. Rücksende-Quote: 12/14. Aufgabe war, drei Knochenmarkspräparate nach der FAB- und nach der WHO-Klassifikation zu beurteilen Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert.
Teilnehmer C. Aul und A. Giagounidis, Duisburg R. Fuchs, Eschweiler A. Ganser, Hannover W. Gassmann, Siegen A. Grüneisen, Berlin-Neukölln T. Haferlach, München H. Horst, Kiel T. Lipp, München-Schwabing H. Löffler, St. Peter D. Lutz, Krieger, Bettelheim, Linz T. Nebe, Mannheim U. Schäkel, Dresden A. Weis, Mannheim
Fall 1: Myelodysplasie mit niedrigem Blastenanteil Fall 1: 57-jährige Patientin: Hb 4.5 g/dl bei Makrozytose 125,5 fl; Leukos und Thrombos im Normbereich. Keine Genetik verfügbar. FAB 8 x RA 4 x RAEB WHO 8 x Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie Blasten 8 x unter 5% sowie 6% 7% 7% 8% Dys E 11 x ja Dys G 10 x ja Dys M 12 x ja
Fall 3: Grenzbefund zwischen RAEB-T und AML M2 Fall 3: 77 jährige Patientin mit Panztyopenie FAB 2 x RAEB-T 10 x M2 WHO 8 x AML mit Multilinien-Dysplasie 2 x otherwise not categorized M2 Provisorische Befundung bis zum Eingang von Zytogenetik/Molekularbiologie Blasten 20 - 29% 2 Teilnehmer 30 - 40% 7 Teilnehmer 41 - 60% 3 Teilnehmer Dys E 6 x ja Dys G 9 x ja Dys M 10 x ja
Fall 3: Dysplasie-Beurteilung der 12 Teilnehmer im Einzelnen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dys E - + + - - - - + + - + + Dys G - + + + - + + + + - + + Dys M + + + - + + + - + + + + Die Beurteilung der Dysplasie hätte man auch auswürfeln können.
Ringversuch Nr 1 des Morphologie-Referenzpanels zur Blasten-Identifikation bei AML und MDS Kompetenznetz akute und chronische Leukämien – Arbeitsgruppe Morphologie
Vorgehen Teilnehmer: Aufgabe war, auf drei AML-Videoprints die Blasten zu markieren. Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert. Es wurde einerseits der Blastenprozentsatz der Untersucher verglichen. Andererseits wurde analysiert, mit welcher Häufigkeit die einzelnen Zellen als Blast bezeichnet wurden.
Videoprint 2 Knochenmarksausstrich eines Patienten mit AML M2
Videoprint 2: Blasten-Prozentsatz bei 13 Untersuchern
Videoprint 2 Blau: Mindestens 12 Blasten-Voten Rot: 5 – 11 Blasten-Voten Gelb 3 – 4 Blasten-Voten
Ringversuche: AML und MDS Morphologie-Spezialisten wenden offenbar unterschiedliche Blastendefinitionen an. Daraus resultieren Diagnose-Diskrepanzen. Die Blastengrenze zwischen MDS und AML ist schwammig. Die Dysplasie-Beurteilung zeigt erhebliche Diskrepanzen. Weitere Ringversuche sind erforderlich.
Ringversuche: AML und MDS Wer definiert, was ein Blast ist? Wo fängt der Promyelozyt an? WHO-Definition: unter anderem: "They may contain a few azurophilic granules"
Fig 4.02 B des WHO-Buches "Granulated myeloblasts"
MDS und AML Der Unterschied ist nur quantitativ
Relevanz der Unterscheidung zwischen AML und MDS Definierender Unterschied Der Blasten-Anteil Nach Lehrbuch: Die Blasten müssen genauestens gezählt werden. AML heilbar durch intensive Chemotherapie, MDS heilbar nur durch allogene Transplantation Meinung der Kieler Mikroskopierkurs-Tradition Die Blastendefinition ist sehr persönlich und sehr unterschiedlich von Untersucher zu Untersucher Der Unterschied zwischen AML und MDS ist in einigen Fällen minimal.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.