auf Spurensuche: Myelodysplastische Syndrome

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1 auf Spurensuche: Myelodysplastische Syndrome

2 März 2005, Diagnose des myelodysplastisches Syndrom für meinen Großvater
* † 2006 Das myelodysplastische Syndrom ist eine schwere, lebensbedrohliche Blutkrankheit. Es sind alle Altergruppen betroffen, tritt jedoch vorrangig bei älteren Menschen mit einer Häufigkeit von 1 – 10 Fällen jährlich pro Einwohnern auf. Das Syndrom ist eine erworbene Stammzellenerkrankung, welche sich auf die Zusammensetzung des zentralen Organes Blut auswirkt. Mit mehr als 60 verschiedenen Untergruppen gilt diese Erkrankung in ihren genetischen Ursachen noch als recht unerforscht und hypothetisch. Bekannt sind jedoch Entwicklungswege und -stadien. In 10 bis 60 % der Fälle droht ein Fortschreiten zur akuten Leukämie. Die mediane Überlebenszeit beträgt, abhängig von der Unterart, zwischen 5 und 51 Monaten. ...

3 Übersicht/Inhalt Das Syndrom MDS – schematischer Überblick
Thematische Einführung Hämatopoese Das Knochenmark Blutzellen Das Syndrom MDS – schematischer Überblick Klassifikation nach Ursachen WHO-Klassifikation Zelluläre Vorgänge genetische Betrachtungen Symptome und Beschwerden Diagnose MDS Behandlung und Therapie Prognose Qellen Uniklinik Essen, oben: MDS RAEB, unten: RAEB mit Megakaryozyten

4 Begriff „Pluripotent“
Hämatopoese ...beschreibt die Blutbildung und Reifung der Blutzellen im Knochenmark. Ausgangspunkt ist eine pluripotente Stammzelle. Über den Weg der lymphatischen und myeloischen Vorläuferzellen, reifen jene in folgenden Vorgängen zu Blutzellen heran: 1. Leukopoese: Bildung von Leukozyten 2. Erythropoese: Bildung von Erythrozyten 3. Thrombopoese: Bildung von Thrombozyten Keimblätter: Ektoderm, Entoderm, Mesoderm Keimbahn --> Ausdiffernzierung zu jedem Zelltyp eines Organismus möglich, (noch nicht auf Gewebetyp festgelegt) können jedoch keine extraembyonale Gewebe bilden (somit nicht möglich einen gesamten Organismus zu bilden - Gegensatz zu den Totipotenten Begriff „Pluripotent“ Zellen, die sich zu jedem Zelltyp ausdifferenzieren können, da sie noch nicht auf einen bestimmten Gewebetyp festgelegt sind Verweis --> Knochenmark --> Blutzellen

5 Das Knochenmark Das Knochenmark ist ein blutbildendes Organ und produziert somit alle Blutzellen des Menschen. Als spezialisiertes Binde- und Stammzellengewebe füllt es die Hohlräume der Knochen. Eine besondere Rolle spielen dabei die Blasten. Dies sind junge, nicht endgültig differenzierte Zellen. In der Regel entwickeln sie sich zu einem speziellen Zelltyp und bilden somit die universelle Grundlage der Blutzellenproduktion. Histologisch finden sich Zeichen der erhöhten Stoffwechselleistung: * aufgelockertes Chromatin (sog. Euchromatin) * vergrößerter Zellkern * vermehrt endoplasmatisches Retikulum * vermehrt Ribosomen * vermehrt Mitochondrien * erhöhter Energiestoffwechsel * vermehrt RNA-Synthese * vermehrt Protein-Synthese * bei sich teilenden Zellen erhöhte DNA-Synthese * meist ein Nucleolus myeloplasten??

6 Blutige Angelegenheit
Erythrozyten ...rote Blutkörperchen Ihre Aufgabe ist der Sauerstofftransport, bewerkstelligt mit Hilfe des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin. Normalwert: 4,3 - 5,9 Millionen/µl Leukozyten ...weiße Blutkörperchen Leukozyten gehören zum Immunsystem und erfüllen somit spezielle Aufgaben in der Abwehr von Krankheitserregern und körperfremden Strukturen. Normalwert: pro µl Blut Durch Krankheit beeinflusste Bestandteile des Blutes Erytrozyten, Leukozyten, Thrombozyten Blut als Organ...Bedeutung des Blutes: Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, stellt Funktionalität der verschiedenen Körpergewebe sicher, somit vielfältige Transport- und Verknüpfungsfunktion * alle Werte für Männer Thrombozyten ...Blutblättchen Spielen eine wichtige Rolle in der Hämostase (Blutgerinnung). Normalwert: – pro µL Blut

7 Die Stammzellen des Knochenmarks durchlaufen verschiedene
Rückblick Die Stammzellen des Knochenmarks durchlaufen verschiedene Reifungs- und Teilungsstadien. Am Ende entstehen rote Blutkörperchen (Erythrozyten), weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten).

8 Das Syndrom – Was passiert?
Bei MDS-Patienten sind diese Stammzellen entartet. Sie durchlaufen keine normale Reifung und Teilung mehr. Die produzierten Zellen sind funktionslos und sterben ab. Deswegen ist die Anzahl aller drei Zellarten vermindert. Bei manchen Patienten vermehren sich die unreifen Stammzellen mit der Zeit unkontrolliert, der so genannte Blastenanteil steigt. Bei etwa der Hälfte der MDS-Patienten ist das Erbgut der Stammzellen verändert. Je mehr Chromosomenveränderungen vorliegen, desto ernsthafter ist das Krankheitsbild.

9 Ursachen der Erkrankung
- Einteilung nach auslösenden Ursachen - de novo („primäres“) MDS: keine auslösenden Noxen bekannt, über 90% der Krankheitsfälle „sekundäres“ MDS: selten, fast immer mit Chromosomendefekten assoziiert, ungünstige Prognose MDS Erbanlagen: Menschen mit Down-Syndrom, Fanconi-Anämie und Morbus Recklinghausen sind verstärkt anfällig. nach Einwirkung anderer leukämogener Noxen: organische Lösungsmittel (Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe) Formen der Erkrankung: Man unterscheidet die Niedrig – Risiko – Gruppe mit unter 5 % Blasten von der Hochrisikogruppe mit über 5 % Blasten. Therapieinduziiert (besonders alkylierende Substanzen, Epipodophyllotoxinderivate, Anthrazykline und Cisplatin), Hochdosis-Chemotherapie/Stammzelltransplantation (MDS-Risiko nach 5-10 Jahren 3-20%), therapieinduzierte Formen: nach früherer Chemotherapie Strahlenbehandlung oder kombinierter Radiochemotherapie krankheitserregende Ursachen werden als Noxen bezeichnet

10 Beispiel der Refräkteren Anämie (RA) WB
WHO-Klassifikation Man unterscheidet acht Untergruppen des MDS anhand morphologischer und zytogenetischer Kriterien: Gestaltlich, den äußeren Bau betreffend Anzahl und Struktur der Chromosomen Beispiel der Refräkteren Anämie (RA) WB Ein- oder Mehrlinien MDS Auftretende Häufigkeit Störung welches Blutbildungsvorganges? peripherer Blastenanteil medullärer Blastenanteil Ringsideroblasten mediane Überlebenszeit kumulatives Leukämierrisiko Einlinien MDS % Erythrozytopoese < 1% < 5% < 15% > 5 Jahre 7,5 – 26 % refraktäre Anämie (RA): Einlinien-MDS mit ausschließlicher Beteiligung der Erythrozytopoese, Häufigkeit 5-10%, peripherer Blastenanteil < 1%, medullärer Blastenanteil < 5%, Ringsideroblasten < 15% der roten Vorstufen, mediane Überlebenszeit > 5 Jahre, kumulatives Leukämierisiko 7,5-26% refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS): Einlinien-MDS mit ausschließlicher Beteiligung und ringsideroblastischer Störung der Erythrozytopoese, Häufigkeit 10-12%, peripherer Blastenanteil < 1%, medullärer Blastenanteil < 5%, Ringsideroblasten > 15% der roten Vorstufen, mediane Überlebenszeit > 5 Jahre, kumulatives Leukämierisiko 1-2% refraktäre Anämie mit multilineärer Dysplasie (RCMD): Mehrlinien-MDS mit morpholo-gischer Beteiligung von mindestens 2 Zellreihen der Hämatopoese, Häufigkeit 25%, peri-pherer Blastenanteil < 1%, medullärer Blastenanteil < 5%, Ringsideroblasten < 15% der roten Vorstufen, mediane Überlebenszeit ca. 3 Jahre, kumulatives Leukämierisiko 10% refraktäre Anämie mit multilineärer Dysplasie und Nachweis von Ringsideroblasten (RCMDRS): Mehrlinien-MDS mit morphologischer Beteiligung von mindestens 2 Zell-reihen der Hämatopoese und ringsideroblastischer Störung der Erythrozytopoese, Häufigkeit 15%, peripherer Blastenanteil < 1%, medullärer Blastenanteil < 5%, Ringsidero-blasten > 15% der roten Vorstufen, mediane Überlebenszeit ca. 3 Jahre, kumulatives Leukämierisiko 10-15% refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung 1 (RAEB-1): Häufigkeit ca. 20%, peripherer Blastenanteil < 5%, periphere Monozytenzahl < 1000/μl, medullärer Blastenanteil 5-9%, keine Auer-Stäbchen, mediane Überlebenszeit 1-2 Jahre, kumulatives Leukämierisiko 20-30% refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung 2 (RAEB-2): Häufigkeit 15-20%, peripherer Blastenanteil 5-19%, periphere Monozytenzahl < 1000/μl, medullärer Blastenanteil 10-19%, fakultativ Auer-Stäbchen, mediane Überlebenszeit ca. 1 Jahr, kumulatives Leuk-ämierisiko 35-50% MDS mit isolierter 5qminus-Deletion (5qminus-Syndrom): Häufigkeit < 3%, peripherer Blastenanteil < 5%, medullärer Blastenanteil < 5%, mononukleäre Megakaryozyten, zytogenetisch interstitielle Deletion des langen Arms von Chromosom 5 (5q), mediane Überlebenszeit ca. 10 Jahre, kumulatives Leukämierisiko < 10% unklassifiziertes MDS (MDS-U): erfüllt nicht die Kriterien der RA, RARS, RCMD, RCMDRS oder RAEB, Häufigkeit bis 20%, peripherer Blastenanteil < 1%, medullärer Blastenanteil < 5%, mediane Überlebenszeit und kumulatives Leukämierisiko noch nicht bekannt Morphologische Sonderformen mit noch unsicherer nosologischer Stellung: hypoplastisches MDS, MDS mit Myelofibrose (Knochenmarkbiopsie zur Diagnosestellung erforderlich). Tabelle 1: Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome FAB-Subtyp (Bennett, 1982) WHO Subtyp (Harris, 1999) % Blasten Knochen-mark % Blasten peripheres Blut Monozyten > 1000/μl peri-pheres Blut > 15% Ring- sideroblasten RA RA* < 5 < RARS RARS* < 5 < Refraktäre Zyto-penie mit multili-neärer Dysplasie** < /- 5q- Syndrom < /- RAEB RAEB < /- MDS unklassi-fizier-bar <5-20 < /- CMML < /- RAEB-T < 5 +/- +/- * Dysplasien nur in der erythroiden Differenzierungslinie ** Dysplasien in mindestens zwei Differenzierungslinien RA = refraktäre Anämie RS = Ringsideroblasten RAEB = refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung CMML = chronisch myelomonozytäre Leukämie Die CMML fällt in der WHO Klassifikation in die separate Gruppe der myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen. RAEB-T wird in der WHO Klassifikation zur akuten myeloischen Leukämie gerechnet.

11 Zelluläre Vorgänge MDS ist eine klonale Erkrankung der Stammzellen
Bösartige Tumore werden als maligne Tumore bezeichnet. Ausgang bildet eine genetisch veränderte Knochenmarkstammzelle. Deren Abkömmlinge breiten sich im Knochenmark aus und verdrängen gesunde Zellen. Etwa die Hälfte aller Patienten mit MDS weist klonale Karyotypveränderungen in den Knochenmarkzellen auf. Als Grundlage dafür werden Chromosomenanomalien vermutet, welche mit einer Häufigkeit von 30 – 80 % auftreten. Monosomien (z.B. -5/5q-, -7/7q-, -20/20q-)

12 Genetische Betrachtungen
Forschungsergebnissen zu Folge spielen vorallem Vorgänge am 7. Chromosom eine Rolle für die Entwicklung zu Tumorzellen. Dabei seien im besonderen Maße Vorgänge der Deletion, Monosomie und Translokation q-Arm wirkend.

13 Tumor-Suppressorgene (TS-Gene)
Jene Gene sind verantwortlich für die Hemmung des Zellwachstums. Kommt es zur Mutation oder zum Verlust beider Allele, kann ungehemmtes Wachstum, im Sinne eines Tumors, die Folge sein. „Mutator“-Gene ...kodieren DNAKorrektursysteme und sind somit für die Instandhaltung und Reparation der genetischen Information zuständig. Sie sorgen für eine dauerhafte Stabilität des Genoms, indem fehlerhafte Basenpaarungen neugeknüpft und spontane Mutationen in den meisten Fällen verhindert werden können. Eine Mutation derselbigen Gene, führt somit zur Veränderung des Reparaturmechanismus, was eine Erhöhung der Mutationrate bis ins tausendfache zur Folge hat. Es herrscht eine hohe Instabilität und resultierend eine erhöhte Anfälligkeit für maligne Tumore. Es ist deshalb möglich anzunehmen, dass eine dominante Vererbung des defekten “Mutator”-Gens das Auftreten von Tumoren fördert!

14 Symptome/Beschwerden
MDS ... die Zahl der roten und weißen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen ist reduziert. Anfangs bestehen meist keine Beschwerden, sodass bei circa der Hälfte aller Patienten die MDS zufällig bei einer Routineblutuntersuchung entdeckt wird. unspezifische Beschwerden wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, verminderte Leistungsfähigkeit, Schwindel, Reizbarkeit, Herzklopfen oder Schwäche Es kommt zu vermehrten Infektionen und Fieber, verursacht durch ein geschwächtes Immunsystem. Verstärkte Blutungsneigung. Der Betroffene blutet leichter und bekommt schneller blaue Flecken (Blutergüsse). Mangel an Leukozyten Mangel an Erythrozyten (Anämie) Mangel an Thrombozyten

15 Feststellen der Erkrankung
Auftreten und Erkennen der Symptome. Blutuntersuchung Bestimmung der Anzahl der Blutzellen. Vorliegen einer Panzytopenie (Erniedrigung aller Zellformen) Knochenmarkbiopsie zellreiches Knochenmark, da Produktion der Knochenmarkszellen meist hoch, die Reifung jedoch ineffektiv ist. * Knochenmarkpunktion einschließlich Spezialfärbungen (Eisenfärbung zur Erkennung von Ringsideroblasten, Myeloperoxidasefärbung zur Zuordnung blastärer Zellen) und histologischer Untersuchungen Chromosomenanalyse zum Nachweis zytogenetischer Aberrationen und Prognosebeurteilung nach IPSS-Score

16 ob und wie das Erbgut der Knochenmarkzellen verändert ist.
Rückblick Das Myelodysplastische Syndrom wird nach dem Aussehen der Knochenmarks- und Blutzellen unter dem Mikroskop eingeteilt. Wichtig für die Therapieplanung ist der Nachweis, ob und wie das Erbgut der Knochenmarkzellen verändert ist.

17 Behandlung/Therapie MDS Beobachten des Krankheitsverlaufes Medikamente
Die Art der Behandlung hängt vom Typ des myelodysplastischen Syndroms, sowie von Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab. Die Behandlung richtet sich nach der Einteilung der Erkrankung. Grundsätzlich unterscheidet man in diesem Fall in eine Niedrig- und eine Hochrisiko-MDS. Beobachten des Krankheitsverlaufes Medikamente MDS Knochenmark- und Stammzellentransplation Bluttransfusion Im Falle der RA meines Großvaters wurde der Hb-Wert von 4,1 durch 4 Transfusionen auf 6,7 erhöht. Chemotherapie oder biologische Therapie

18 Prognose Zur Prognosebeurteilung hat sich das
International Prognostic Scoring System (IPSS) durch-gesetzt. medullärer Blastenanteil + Anzahl peripherer Zytopenien + Merkmale Karyotyp = 4 Prognosegruppen hohes Risiko intermediäres Risiko 2 intermediäres Risiko 1 niedriges Risiko --> ermöglicht Vorhersagen des natürlichen Krankheitsverlaufs, einschließlich der Überlebenszeit und der Wahrscheinlichkeit des Leukämierisikos

19 Internet im Ordner „Quellen“ ausführlich beigefügt
Befunde des Klinikum Landkreis Löbau-Zittau, Klinik für Innere Medizin Patient Walter Berndt, im März und September 2005 Internet im Ordner „Quellen“ ausführlich beigefügt