Aktuelle Studien zur Therapie neuroendokriner Tumoren (NET) Ulrich-Frank Pape Medizinische Klinik m.S. Hepatologie & Gastroenterologie Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin (Prof. Dr. B. Wiedenmann)

Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Trakts Chromogranin A

Erwartungen an Therapie bei NET-Erkrankung Gesundheit = Tumorfreiheit gute Lebensqualität

Allgemeine Therapieziele bei NET-Erkrankung Vorbeugung (=Prävention): nur bei MEN-1-Syndrom Heilung (=Kuration): nur durch Tumorentfernung (i.d.R. chirurg. R0-Resektion) begleitende antitumoröse Therapieverfahren zur Verbesserung des OP-Erfolgs (= neo-/ adjuvant), z.Zt. keine gesicherte Rolle bei NET Ist keine Heilung möglich werden palliative, d.h. die Erkrankung begrenzende, die Lebensqualität verbessernde lebensverlängernde Behandlungen eingesetzt

Erfolg der operativen Tumorentfernung bei NET Prozent der Patient [%] n = 363 Die kurative Resektion ist langfristig leider nur bei einem relativ geringen Teil der Patienten zu erreichen. Resektion in kurativer Absicht: ~ 48 % kurative Resektion erfolgreich (R0): ~ 35 % Rezidiv-frei: ~ 17 %

Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-Erkrankung Dickdarmkrebs: Stad. III <50% Stad. IV ~ 6 Monate behandelt ≤ 20 Monate 5-Jahres-Überlebensrate: 78,2 % 10-Jahres-Überlebensrate: 61,1 % mittlere Überlebensdauer: 123 Monate

Therapieziele bei NET-Erkrankung KEIN Nihilismus – nicht aufgeben!

Genaue Behandlungsziele bei NET-Erkrankung Kontrolle Tumor-bedingter Symptome (=antisymptomatische Therapie) Kontrolle des Tumorwachstums (= antiproliferative Therapie)

Ziele der antisymptomatischen Therapie

Ziele der antiproliferativen Therapie

Therapieschema bei NET: Probleme: bessere Symptomenkontrolle bessere Wachstumskontrolle Was tun bei Therapieversagen? ?

Warum klinische Studien? medizinischer Fortschritt eröffnet neue Therapiemöglichkeiten verbesserte Behandlungserfolge höhere Heilungschancen Erprobung dieser Therapien unter kontrollierten optimalen Bedingungen Schutz vor (unnötiger) Patientengefährdung Möglichkeit des Zugangs zu innovativen Therapien langfristig: bessere Behandlungserfolge mit weniger Nebenwirkungen

Aktuelle klinische Therapiestudien bei NET 1. Foregut - ENET-1 Studie Streptozotocin/5-FU vs. Sandostatin LAR® 30mg i.m. ProspektivRandomisiertOctreotid bei MIDgut-NET bei Tm-Progress (PROMID) 3. PTK 787/ZK 222584 bei progredienten niedriggradig malignen NET 4. RAD001 (Everolimus) bei progredienten niedriggradig malignen Pankreas-NET

ENET-1-Studie Prospektive, randomisierte, europäische Multizenterstudie zum Vergleich von Biotherapie (=Sandostation LAR i.m.) und Chemotherapie (Streptozotocin/5-FU) bei NET des Pankreas und des Bronchialtraktes Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - funktionell inaktiv, - gesicherter Tumorprogress (3 Monate) zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin & ChemoTx (max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

ENET-1-Studie Biotherapie BTx: Nebenwirkungs-ärmer/-frei Vorgehen: Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU STZ 500 mg/m2 i.v. Tag 1-5 5-FU 400 mg/m2 i.v. Tag 1-5 (Wh. Tag 43) Cross-over bei Progress Arm 1: Biotherapie BTx: Nebenwirkungs-ärmer/-frei Wirksamkeit nicht belegt ambulant Arm 2: Chemotherapie CTx: toxischer Wirksamkeit belegt stationär (je 1 Woche)

ENET-1-Studie Nebenwirkungen: Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d - Bauchschmerzen - Blähungen, Fettstühle, Durchfall - Gallensteine - Vitamin B12-Mangel - selten Blutzuckererhöhung - Haarausfall Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU - Übelkeit, Erbrechen - Venenentzündung - Nierenschäden - Durchfall, Mundschleimhautentzündung - Blutarmut - vermehrte Infekte

PROMID Placebokontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid (=Sandostatin LAR) bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren des Midgut (PROMID) Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - funktionell aktiv oder inaktiv zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) therapienaiv bzgl. Sandostatin (max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

PROMID Biotherapie BTx Placebo Vorgehen: Medikation alle 28 d Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg i.m. Arm 2: Placebo Bildgebung alle 3 Monate über 18 Monate Arm 1: Biotherapie BTx Arm 2: Placebo

PTK/ZK (Vatalanib) Wirksamkeit und Sicherheit des VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase(KDR/flk-1) –Inhibitors PTK 787/ZK 222584 (PTK/ZK) in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie Einschlußkriterien: gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare Erkrankung (CT/MRT) Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

PTK/ZK (Vatalanib) Kontrollen Bildgebung Vorgehen: Dosierung: 1250 mg/d Kontrollen: 2, 4, 8, 13, 26, 39 und 52 W (Klinik, Labor) Bildgebung alle 3 Monate Optional: Biopsie (Ki67, microvessel density MVD) vor und nach Tx Beginn Ende Kontrollen Bildgebung

PTK/ZK (Vatalanib) Nebenwirkungen: milde Übelkeit, Erbrechen (häufig) Müdigkeit, Schwindel (häufig) Gangunsicherheit (=Ataxie; selten) Diarrhöen Hypertonus (häufig) posteriore Leukenzephalopathie (reversibel, Einzelfälle)

RAD001 (Everolimus) Wirksamkeit und Sicherheit des mTOR-Inhibitors RAD001 (Everolimus) in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome der Bauchspeicheldrüse (=Pankreas) STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie aus Bjornsti & Houghton Nature Rev Cancer 2004

RAD001 (Everolimus) Einschlußkriterien: niedriggradig malignes, gut oder intermediär differenziertes neuroendokrines Karzinom des Pankreas - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung bildgebend vermessbare messbare Erkrankung (CT/MRT) ausreichende Knochenmarks-, Leber- & Nierenfunktion keine wesentliche Fettstoffwechselstörung ausreichender Allgemeinzustand: Alter >18 Jahre, WHO 0-2

RAD001 (Everolimus) Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung Vorgehen: Arm 1: RAD001 10 mg/d p.o. Arm 2:RAD001 10 mg/d p.o. plus Sandostatin LAR 30 mg/Monat i.m. Arm 1: Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung Arm 2: Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung

RAD001 (Everolimus) Nebenwirkungen: Ausschlag milde Übelkeit, Erbrechen Mundschleimhautentzündung, Diarrhöen Müdigkeit, Schwindel Kopfschmerzen selten Blutzuckererhöhung Cholesterinerhöhung Blutarmut

Ansprechpartner für Studienteilnahme PROMID Studienzentrale für neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. R. Arnold Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Klinikum der Philipps-Universität Marburg, Baldingerstraße, 35033 Marburg Tel.: ++49 6421 - 28 65968 Fax: ++49 6421 - 28 68922 E-mail: studsek@med.uni-marburg.de Ansprechpartner: Dr. A. Rinke ENET-1, PTK/ZK & RAD001 Studiensekretariat Neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. B. Wiedenmann, Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie Charite - Campus Virchow Klinikum, Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Tel.: ++49 30 - 450 553 032, Fax.: ++49 30 - 450 553 970 E-mail: net.berlin@charite.de Ansprechpartner: Dr. F. Heuck, Dr. C. Bartel, Dr. N. Tiling, Dr. U.-F. Pape

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