Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET)

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1 Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

2 Einteilung der GEP - NET
Einteilung nach Histologie spezifische Färbemethoden Chromogranin A NSE, Synaptophysin Ki67

3 Einteilung der GEP - NET
Einteilung nach Histologie spezifische Färbemethoden Einteilung nach Funktionalität

4 Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren nicht funktionell ~ % Problem: Diagnose spät funktionell Pankreas Insulinom Gastrinom Glukagonom VIPom Somatostatinom GRFom Darm Karzinoid Lunge Nebenniere Thymus

5 Charakteristika GEP-NET
Tumor Inzidenz/Mio. / a Symptom Karzinoid 0,5 - 2 Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und Oberkörper mit Schweißausbruch, Insulinom 1-2 erniedrigter Blutzucker, Schwindel, Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit, Gastrinom 0,5-1,5 Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm Geschwüre Glukagonom 0,01-0,1 Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte Blutzuckererhöhung Somatostatinom 0,01-0,2 Blutzuckererhöhung, Gallensteine, Durchfälle, VIPom 0,05-0,2 Durchfälle, Kaliumverluste, Flüssigkeitsverlust

6 Einteilung der GEP - NET
Einteilung nach Histologie Einteilung nach Funktionalität Einteilung nach molekulargenetischen Kriterien

7 Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954 autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom sehr variable Kombination aus Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + Hypophysenvorderlappentumore + Inselzelltumore des Pankreas Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.: Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

8 neuroendokrine Tumore bei MEN I
Inselzelltumor MEN – I (%) Gastrinom 20 – 61 Insulinom 12 – 21 Glukagonom VIPom Somatostatinom 3 1

9 Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET
chirurgische Therapie solitärer Tumore Heilung medikamentöse, symptomatische Therapie Erhaltung der Lebensqualität antiproliferative Therapie Kontrolle des Tumorwachstums

10 kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas
chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz nur bei lokalisierten Tumoren  deshalb Frühdiagnose entscheidend in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen

11 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren Ziel Erhaltung der Lebensqualität antiproliferative Wirkung nicht immer gesichert

12 Therapie von Lebermetastasen
Lokale Therapie chirurgische Entfernung Indikation falls > 90 % entfernbar Perkutane Ethanol Injektion (PEI) falls < 5 cm TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE) Lebertransplantation in Einzellfällen möglich

13 TAE / TACE

14 Medikamentöse Therapie - symptomatisch -
Somatostatin und Somatostatinanaloga Hormon / körpereigener Botenstoff bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5) hemmt Freisetzung von Magensaft Bauchspeicheldrüsensaft vielen anderen Hormonen Interferon – a (alpha) Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen Säureblocker bei Gastrinom Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

15 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga Unterschiede in der Wirkdauer Octreotid (Sandostatin) 8 h Lanreotid (Somatuline LP) Tage, LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga ist gewebespezifisch (SSTR 1-5) Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

16 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga: Blähungen Durchfälle Fettstühle Blutzuckerwerterhöhung Gallensteinleiden (bei OP ggf. Cholezystektomie) Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch

17 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
IFN-a wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum hemmt die Gefäßneubildung fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte Immunzellen führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose) hemmt das Zellwachstum biochemischer Effekt in % der Fälle 20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand 12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen 3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt (Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

18 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a frühe Nebenwirkungen Grippe – Symptome Durchfall Appetitmangel Übelkeit Kopfschmerzen Leibschmerzen Blutbildveränderungen späte Nebenwirkungen chronische Müdigkeit Depression Infektanfälligkeit Durchfall Leberwerterhöhung Gewichtsverlust Haarausfall Autoimmune Erkrankungen Hypertriglyzeridämie Dermatitis

19 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga Kombinationtherapie einer Monotherapie wahrscheinlich überlegen Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology) Dosis 3 x 200 µg Octreotid 3 x 5 Mio. IE IFN-a Empfehlung: Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine Monotherapie ansprechen

20 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore Etoposid + Cisplatin Ansprechraten 67 % gut differenzierte neuroendokrine Tumore des Pankreas Streptozotocin + 5 FU o. Doxorubicin Ansprechraten % NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung, Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin) Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ ! systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

21 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid) deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe Toxizität bei progredienten GEP-NET 90 Yttrium DOTA-Octreotid ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität) erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

22 Somatostatinrezeptorgerichtete Radiopeptidtherapie
111 In - DTPA- Octreotid 90 Y- DOTA - Somatostatin- rezeptor Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle innere Bestrahlung antiproliferativer Effekt Beta Strahlen haben höhere Energie, besserer Effekt, Nebenwirkungsprofil betrifft vor allem die Niere (Ausscheidung erfolgt über Niere), gleichzeitige Gabe von Aminosäuren hemmen Toxizität

23 Therapie - Zusammenfassung -
Erstdiagnose GEP-NET kurativer Ansatz möglich OP palliativer Ansatz ?? a-Interferon OP TAE/TACE PEI Chemotherapie 90Y-Octreotid keine klinischen Beschwerden Restaging nach 3-6 Monaten Tumorprogress Symptomatik Octreotid symptomatische Therapie

24 Prognose individuell verschieden und schwer abschätzbar
auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums Insulinom sehr gute Prognose Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit Metastasen insgesamt langsames Wachstumsverhalten der meisten GEP-NET

25 Nerven / Gefäßbeteiligung ?
Prognoseabschätzung GEP-NET des Pankreas lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste ja nein Differenzierung ? Ki-67 > 2 % ? Nerven / Gefäßbeteiligung ? schlecht gut ja nein höheres Risiko niedriges Risiko