Beckwith-Wiedemann-Syndrom: Genetische Beratung und Testung Thanks to Prof. Horikawa and Prof. Ogata for inviting me Prof. Dr. rer. nat. Thomas Eggermann Institut für Humangenetik Universitätsklinikum der RWTH Aachen

Molekulare Grundlagen des Beckwith-Wiedemann-Syndroms, einer Imprintingerkrankung

Gene Chromosomen

Down-Syndrom: ein Chromosom zuviel (z.B. 47,XY,+21 statt 46,XY)

Einzelgen-Erkrankungen: Ein Baustein eines Gens ist verändert, Bsp Einzelgen-Erkrankungen: Ein Baustein eines Gens ist verändert, Bsp. Bluterkrankheit ATT GGT CGA CTA 5´ Ile Leu Arg Gly 3´ GAT Asp missense mutation ATT CAA CTA 5´ Ile Leu Glu

Was aber ist Epigenetik/Imprinting Was aber ist Epigenetik/Imprinting? Hier ist die DNA selbst nicht verändert! Histon-Modifikation RNA-Interferenz DNA-Methylierung Chromosom Nukleosom

Generelle Bedeutung epigenetischer Veränderungen: Onkologie (Mechanismen, Diagnose, Therapie) Erklärung für Transgenerationen-Effekte („Holländischer Hungerwinter“) „Missing Heretability“ Einfluß der Umwelt auf epigenetische Regulation …. Imprinting-Erkrankungen The "missing heritability" problem[1][2][3][4][5] can be defined as the fact that individual genes cannot account for much of the heritability of diseases, behaviors, and other phenotypes. This is a problem that has significant implications for medicine, since a person's susceptibility to disease may depend more on "the combined effect of all the genes in the background than on the disease genes in the foreground". A model has been introduced that takes into account epigenetic inheritance on the risk and recurrence risk of a complex disease.[4 If you want to predict how tall your children might one day be, a good bet would be to look in the mirror, and at your mate. Studies going back almost a century have estimated that height is 80–90% heritable. So if 29 centimetres separate the tallest 5% of a population from the shortest, then genetics would account for as many as 27 of them1. This year, three groups of researchers2, 3, 4 scoured the genomes of huge populations (the largest study4 looked at more than 30,000 people) for genetic variants associated with the height differences. More than 40 turned up. But there was a problem: the variants had tiny effects. Altogether, they accounted for little more than 5% of height's heritability — just 6 centimetres by the calculations above. Even though these genome-wide association studies (GWAS) turned up dozens of variants, they did "very little of the prediction that you would do just by asking people how tall their parents are", says Joel Hirschhorn at the Broad Institute in Cambridge, Massachusetts, who led one of the studies3 http://www.nature.com/nrg/journal/v13/n2/full/nrg3142.html http://www.google.de/imgres?imgurl=http://www.beeldbank.leidenuniv.nl/ImageDisplay.php%3Fuid%3DFT083778%26thumbed%3D5&imgrefurl=http://www.news.leiden.edu/news/dutch-hunger-winter.html&h=254&w=200&tbnid=9ryiTCiasVHMOM:&zoom=1&tbnh=90&tbnw=71&usg=__fVFQZTrmw6gxKElAOikCagAD0pY=&docid=8FoKlao8PjVvxM&sa=X&ei=vAf2VOHhGcX1OO7wgBA&ved=0CD8Q9QEwBQ

Genomic Imprinting: Definition Eine Sonderform der epigenetischen Regulation. In Abhängigkeit vom Geschlecht des vererbenden Elternteils wird nur eine Genkopie exprimiert. Die Regulation erfolgt über die epigenetischen Mechanismen (DNA-Methylierung etc.). Ca. 100 der ca. 20.000 humanen Gene unterliegen dem Genomic Imprinting. Regulation der Genexpression bei höheren Säugern. maternal paternal

Biologische Funktion des Genomic Imprinting: Konflikt-Hypothese Slideshare.net Viele paternal exprimierte Gene fördern Wachstum, maternal exprimierte Gene unterdrücken Wachstum Viele geprägte Gene sind in der Plazenta exprimiert

Die derzeit bekannten 12 angeborenen Imprintingerkrankungen (2013, heute)

Molekulare Klassen von (Epi)mutationen bei Imprinting-Erkrankungen Gestörte Genexpression Soellner et al., 2016

Die 11p15-assoziierten Imprinting-Erkrankungen Silver-Russell-Syndrom Insbesondere Kleinwuchs Beckwith-Wiedemann-Syndrom Insbesondere Großwuchs, Bauchwanddefekte, Makroglossie, Tumorprädisposition Opposite growth

Elterliche Prägung/Genomic Imprinting: Die Region 11p15 KCNQ1 KCNQ1OT1 CDKN1C 11p15.5 H19 miR675 IGF2 miR483 MAT H19/IGF2:IG DMR (auch ICR1, IC1… KCNQ1OT1:TSS-DMR (auch: ICR2, IC2, LIT1, KvDMR1….) PAT

Molekulare Veränderungen beim BWS in 11p15

Genetische Testung und ihre Relevanz für klinisches Management und genetische Beratung

Consensus-Schriften zum BWS Nat Rev Endocrin 2018

Klinische Symptomatik des BWS und Scoring

Molekulare Diagnostik des BWS: Insbesondere ausgerichtet auf Chromosom 11p15

Zusammenhang zwischen molekularer Veränderung und klinischen Merkmalen Molekulare Veränderung Häufigkeit Auftreten als Mosaik Klinische Charakteristika (im Vergleich zu anderen molekularen Subtypen) IC1 GOM 5% Ja - selten Bauchwanddefekte - hohes Risiko für Wilms-Tumore IC2 LOM 50% - häufig Bauchwanddefekte - geringes Risiko für Wilms-Tumore Upd(11)pat 20% (s. auch paternale Unidiploidie) - häufig einseitiger Großwuchs - hohes Risiko für Wilms-Tumore und Hepatoblastome Funktionsverlust-Mutationen in CDKN1C 5% (40% in familiären Fällen) Sehr Selten Dup(11)(p15.5)pat ~2-4% Nein   Deletionen unter Einschluss der Region 11p15 1-2 % Paternale Mosaik-Unidiploidie („genomweite paternale UPD“) Bis zu 10% der upd(11)pat - hohes Neoplasie-Risiko MLID 33% der IC2 LOM-Fälle Unklar

Zusammenhang zwischen molekularer Veränderung und Vererbung/Wiederholungswahrscheinlichkeit Molekulare Veränderung Häufigkeit Auftreten als Mosaik Wiederholungswahrscheinlichkeit IC1 GOM 5% Ja - Wenn keine genomische Veränderung vorliegt: <1% - Wenn eine genomische Veränderung vorliegt (z.B. pathogener SNV oder CNA in der DMR): bis zu 50% in Abhängigkeit der elterlichen Herkunft IC2 LOM 50% Upd(11)pat 20% (s. auch paternale Unidiploidie) - <1% Funktionsverlust-Mutationen in CDKN1C 5% (40% in familiären Fällen) Sehr Selten - 50% bei maternaler Vererbung Dup(11)(p15.5)pat ~2-4% Nein - 50% bei väterlicher Vererbung - Risiko für das Auftreten eines Silver-Russell-Syndroms bei mütterlicher Vererbung Deletionen unter Einschluss der Region 11p15 1-2 % Abhängig von Ausmaß und Position des CNA und von der elterlichen Herkunft Paternale Mosaik-Unidiploidie („genomweite paternale UPD“) Bis zu 10% der upd(11)pat Gering MLID 33% der IC2 LOM-Fälle In Einzelfällen auf der Basis genomischer Veränderungen erhöht.

Erhöhte Wiederholungswahrscheinlichkeiten insbesondere bei: CDKN1C-Mutationen (5%): BWS nur bei mütterlicher Vererbung Duplikationen in 11p15 (1-2%) Klinische Merkmale von vererbendem Elternteil und Art der Veränderung abhängig.

Eine exakte molekulare Diagnostik ist Voraussetzung für eine Prognose und gezielte genetische Beratung Die Diagnostik sollte daher umfassend sein, der Befund sollte alle möglichen molekularen Subtypen berücksichtigen! Ein stufenweises Vorgehen ist zulässig. Bei spezifischen molekularen Veränderungen sollten weiterführende Analysen gemacht werden, insbesondere bei upd(11)pat wegen genomweiter UPD sowie ICR2-LOM wegen Multilocus-Störungen In jedem Fall sollte eine genetische Beratung incl. Stammbaumerhebung erfolgen. 20-30% der Kinder mit klinischem Verdacht auf BWS bleiben ohne molekulare Bestätigung. Hier sollten Differentialdiagnosen (z.B. Simpson-Golabi-Behmel-S.) berücksichtigt werden.

Danke an: Human Genetics, Aachen/DE: M. Begemann C. Backhaus L. Soellner R. Meyer K. Eggermann I. Kurth Human Genetics, Essen/DE: K. Buiting B. Horsthemke Pediatric Hematology and Oncology Hannover/DE: R. Nemetschek C. Kratz University Children´s Hospital Mainz/DE: D. Prawitt COST Members/Europe: I. Netchine, Paris/FR A. Linglart, Paris/FR K. Temple, Southampton/UK D. Mackay, Salisbury/UK E. Maher, Cambridge/UK G. Moore, London/UK D. Monk, Barcelona/ES Z. Tümer, Copenhague/DK K. Gronskov, Copenhague/DK A. Riccio, Napoli/IT…

Bitte nehmen Sie an Studien zum Beckwith-Wiedemann-Syndrom teil Bitte nehmen Sie an Studien zum Beckwith-Wiedemann-Syndrom teil! Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!