Antiplättchen-Therapie nach Stentimplantation mit und ohne Indikation zur oralen Antikoagulation Hubert Wallner St. Johann, Samstag, 16. Mai, 2009

OAK + PCI-S Vorhofflimmern, Pulmonalembolie, Herzklappenersatz, Thrombophilie etc.. OAK + ASS OAK + Clopidogrel OAK + ASS + Clopidogrel OAK-ld + ASS + Clopidogrel ASS + Clopidogrel Prasugrel

„Wir ertrinken in Informationen, aber uns dürstet nach Wissen“ John Naisbitt

Fall Antikoagulanzien Therapie (Plavix, Aspirin, Marcoumar)

Krankengeschichte 82 Jahre, Mann Bekanntes Vorhofflimmern (Jahre) TIA (vor einem Jahr) Vor 4 Monaten Paclitaxel beschichteter Stent (3,5 x 18 mm) in rechte Kranzarterie bei stabiler Angina pectoris

Initiale Präsentation Patient präsentiert sich: Allgemeine Schwäche Kurzatmig Meläna Medikation: Aspirin (100 mg), Clopidogrel (75 mg), Marcoumar (n.V.) Atorvastatin (20 mg), Ramipril (5 mg), Metoprolol (47,5 mg) Hämoglobin: 7,2 g/dl Stopp von Aspirin, Clopidogrel, Marcoumar

Patienten Management Patient ad Gastroskopie Lokalbehandlung Magenulcus, hämorrhagisch Lokalbehandlung Beginn PPI

Frage Wie managen Sie diesen Patienten? Fortsetzen von Aspirin, Clopidogrel und Marcoumar Fortsetzen von Aspirin und Clopidogrel Fortsetzen von Clopidogrel und Marcoumar Beginn einer Heparintherapie mit Aspirin und Clopidogrel

Frage Wie managen Sie diesen Patienten? Question CASE #1 – AUDIENCE ANSWERS TO QUESTION SLIDE#5

Benefit/Risko Ratio von Antithrombotica bei IAP/NSTEMI in den letzten 10 Jahren „Bessere Wirksamkeit zum Preis höherer Blutungen“ Blutungen 16-20% 12-15% 8-12% 6-10% 4-8% Tod/MI 1988 ASA 1992 ASA+ Heparin 1998 Heparin+ Anti- GPIIbIIIa 2003 LMWH + Clopidogrel + Intervention

x x x PLATELET ACTIVATION Amplification a b a b a b ASPIRIN P2Y 12 Amplification ASPIRIN x 5HT ADP 5HT Dense granule ATP Thromboxane Coagulation Collagen ADP ADP A Thrombin generation 2 CLOPIDOGREL PRASUGREL ATP Thrombin GPVI 5HT 2A P2Y ACTIVE METABOLITE x TP a 1 P2X PAR4 PAR1 AZD6140 CANGRELOR PLATELET ACTIVATION Shape change Alpha granule Coagulation factors Inflammatory mediators a IIb b 3 Fibrinogen Aggregation GPIIB/IIIA ANTAGONISTS x a b a b IIb 3 IIb 3 Storey RF. Current Pharmaceutical Design 2006

CURE – ASS – Dosierung & Blutung Schwere Blutungen (%) Peters et al., Circ 2003

Blutungen im zeitlichen Verlauf Bhatt et al, JACC 2007;49:1982

The blood coagulation process can be activated by one of two pathways, the tissue Factor pathway (formerly known as the extrinsic pathway) and the contact activation pathway (known as the intrinsic pathway). Tissue Factor binds to and activates Factor VII and the Tissue Factor/VIIa complex then activates Factor X and Factor IX to Xa and Ixa respectively. Factor X can also be converted to Xa by Ixa (in the presence of Factor VIII). The intrinsic pathway is activated when Factor XII comes in contact with a foreign surface. The resulting Factor XIIa then activates Factor XI, which in turn activates Factor IX. Factor Ixa then activates Factor X. Thus Factor Xa can be generated by activation of the tissue factor or contact activation pathways. Factor Xa then cleves prothrombin and the resulting thrombin converts fibrinogen to fibrin. Four of these clotting factors (Factors IX, VII, X and prothrombin) are Vitamin K dependent and therefore their activity is decreased by the Vitamin K antagonist, warfarin. The half-lives of these four Vitamin K dependent clotting factors are shown on this slide. Factor VII has the shortest half life of the Vitamin K dependent coagulation factors. However, for adequate anticoagulation one needs to reduce the other coagulation factors appropriately, including Factor II (prothrombin) which has a 60 hour half life. It takes several days after initiation of warfarin therapy to reduce Factor II and thus warfarin and heparin need to overlap for approximately 4–5 days when starting therapy.

Vitamin K abhängige Gerinnungsfaktoren VII IX X The four Vitamin K dependent clotting factors are synthesized in the liver. II

Ladedosis - Erhaltungsdosis Daily Dose This slide shows the time course of reduction of the four Vitamin K dependent clotting factors when a loading dose is used. There is a rapid fall in Factor VII, because this has the shortest half life. as a result, the INR increases and the dose of warfarin is reduced so that by about day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the INR is in the therapeutic range. In addition, the anticoagulant protein, Protein C is reduced to a similar extent as Factor VII because both Vitamin K dependent proteins have a similar (short) half life.

Lowest Effective Intensity for Warfarin Therapy for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation The relationship between the risk of stroke anti INR in patients with atrial fibrillation treated with warfarin is shown on this slide. The risk of stroke increases dramatically when the INR falls below 2.0, although there appears to be some protection when the INR is above 1.5. INR below 2.0 results in a higher risk of stroke Hylek EM, et al. NEJM 1996;335:540-546.

Risk of Intracranial Hemorrhage in Outpatients The relationship between the incidence of intracranial bleeding and INR in warfarin-treated patients is shown in this slide. The risk (expressed as an odds ratio) increases dramatically with increasing INR levels. Adapted from: Hylek EM, Singer DE, Ann Int Med 1994;120:897-902

Duale Plättchenhemmung

Dauer Klinik Stenttyp Antiplättchen-Therapie nach Stentimplantation ohne Indikation zur oralen Antikoagulation Dauer Klinik Chronisch ACS Stenttyp BMS (Bare Metal Stent) DES (Drug Eluting Stent) Klinik Stenttyp Clopidogrel ASS Chronische KHK BMS 4 Wochen Lebenslang DES 12 Monate ACS

Stentthrombose Patient Läsion Prozedur Compliance mit DAP Rauchen Diabetes Niereninsuffizienz Akutes Koronarsyndrom Niedrige LV-EF Patient Läsion Prozedur Länge Gefäss-Durchmesser Bifurkation Thrombus Res. Dissektion Stent-Länge Stent-Expansion Antithrombotische Rx

Bern-Rotterdam Real World Register Angiografisch bestätigte Fälle N=8146

Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803-2809. Premier Registry Prospectively collected data from 19 centers examining the prevalence and predictors of thienopyridine discontinuation 30 days after DES treatment Compared mortality and cardiac hospitalization rates for the next 11 months for patients continuing vs discontinuing thienopyridine therapy 2498 MI patients enrolled; 500 patients who received a DES were available for follow-up Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803-2809.

Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803-2809. PREMIER Registry: Mortality Among Patients Continuing vs Discontinuing Thienopyridine Therapy 15 P<.001 Continued Discontinued 10 Mortality (%) 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Months N at Risk Continued 431 430 429 420 Discontinued 68 67 66 65 62 Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803-2809.

Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803-2809. Nearly 1 in 7 patients (13.6%) reported discontinuing therapy 1 month postdischarge Age (per 10 years) Male Non-Caucasian Not married No high school diploma Avoided care due to cost Not depressed Pre-existing cardiovascular disease Anemia No DC medication instructions Not referred to rehab Discharged on Coumadin Factors Associated With Discontinuing Thienopyridine Therapy 0.5 1 2 Odds Ratio Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803-2809.

Expanded Stent Thrombosis Definition Academic Research Consortium: Proposed Definitions for Stent Thrombosis Expanded Stent Thrombosis Definition Timing Acute Thrombosis*: 0 – 24 hrs. post Subacute Thrombosis*: >24 hrs – 30 days post Late Thrombosis: 30 days – 1 year post Very Late Thrombosis: >1 year post Definite/Confirmed Probable Possible *Acute/Subacute can also be replaced by early stent thrombosis. Early stent thrombosis = 0-30 days. Cutlip D. Presented at TCT; October 2006; Washington, DC.

10 Artikel publiziert 5 Studien OAK 8 retrospektiv, monozentrisch Publizierte Studien zur Therapie von Patienten mit einer Indikation zur OAK nach perkutaner Koronarintervention mit Stentimplantation (PCI-S) 10 Artikel publiziert 8 retrospektiv, monozentrisch 2 retrospektiv, multizentrisch 5 Studien Sicherheit der Tripletherapie OAK Vorhofflimmern Mechanischer Herzklappenersatz Linksventrikuläre Thromben Thrombophilie

Antiplättchen-Therapie nach Stentimplantation ohne Indikation zur oralen Antikoagulation sowie bei Patienten mit absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern und einem CHADS2-Score von 0 – 1 Punkten Klinik Stenttyp Clopidogrel ASS Chronische KHK BMS 4 Wochen Lebenslang DES 12 Monate ACS

C H A D S2 ongestive heart failure ypertension ge iabetes troke

CHADS2-Score Jährliches Schlaganfallrisiko Punkte Jährliches Schlaganfallrisiko (%) 1,9 1 2,8 2 4,0 3 5,9 4 8,5 5 12,5 6 18,2

ACTIVE Program ACTIVE W ACTIVE A Documented AF + 1 risk factor: Age 75, Hypertension, Prior stroke/TIA, LVEF<45, PAD, Age 55-74 + CAD or diabetes Contra-indications to OAC or Unwilling ACTIVE W Clopidogrel+ASA vs. OAC ACTIVE A Clopidogrel+ASA vs. ASA ACTIVE is a phase III, multicenter, multinational, parallel randomized controlled evaluation of clopidogrel plus ASA, with factorial evaluation of irbesartan, for the prevention of vascular events in patients with atrial fibrillation. Patients will be enrolled over 2 years and followed to common termination date (expected to be about 4 years after enrollment of the first patient). About 14,000 patients will be included in the ACTIVE W or ACTIVE A trials. Due to the partial factorial design, patients will only be randomized in ACTIVE I once first randomized into either ACTIVE A or ACTIVE W. Three separate but related trials are included in the ACTIVE study. These are known as ACTIVE W, ACTIVE A, and ACTIVE I. ACTIVE W (n= 6,500): A multicenter, prospective, randomized, non-inferiority trial of clopidogrel plus ASA versus standard care oral anticoagulation (open trial with blinded outcome evaluation). ACTIVE A (n= 7,500): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled superiority trial of clopidogrel plus ASA versus ASA alone. ACTIVE I (n= at least 10,000): A multicenter, partial factorial, randomized, double-blind, placebo-controlled superiority trial of irbesartan. 6500 patients 7500 patients

ACTIVE W: Treatments OAC Clopidogrel plus ASA Standard Care (INR 2.0 – 3.0) INR at least monthly Clopidogrel plus ASA Clopidogrel 75 mg once daily ASA 75-100 mg once daily

Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular Death 5.64 %/year RR = 1.45 P = 0.0002 Cumulative Hazard Rates 3.93 %/year # at Risk C+A 3335 3149 2387 916 OAC 3371 3220 2453 911 Years

Cumulative Hazard Rates Major Bleeding 2.4 %/year RR = 1.06 P = 0.67 2.2 %/year Cumulative Hazard Rates # at Risk C+A 3335 3172 2403 914 OAC 3371 3212 2423 901 Years

Wirksamkeit Sicherheit Ischämische Komplikationen Tod Myokardinfarkt Stentthrombose Re-PCI Blutungs- komplikationen Major Minor

Wirksamkeit Definition ischämischer Endpunkte Endpunktdefinitionen in den Studien unterschiedlich, z.B. kann die Definition eines Myokardinfarkt basieren auf Klinik EKG Marker Bildgebung Definition bestimmt Häufigkeit und Schlussfolgerungen TpT, CK, CK-MB 2-3 x N, CK-MB > 5 N CK-MB > 2N Ist Tod immer ein ischämischer Endpunkt?

Sicherheit Blutungskomplikationen TIMI GUSTO Major Bleeding with hemoglobin decrease >5 g/dL or hematocrit decrease >15% Minor (bleeding site found) Hemoglobin decrease >3 g/dL or hematocrit decrease >10% Minor (no bleeding site found) >4 g/dL or hematocrit decrease >12% Minimal Any clinically overt sign of hemorrhage associated with a hemoglobin decrease <3 g/dL or a hematocrit decrease <9% Severe/ life- threatening Intracerebral bleeds or Bleeds that resulted in Substantial hemodynamic compromise requiring treatment Moderate Bleed requiring transfusion Minor Other bleed not requiring transfusion or causing hemodynamic compromise Rao et al., JACC 2006;47:809

Risk factors Integer score calculate 0 for < 55 years; add 4 for every 10 years over 55 Age Risk score Major bleeding* (%) 0 1.3 % 2-6 1,8 % 7-9 2,7 % >10 5,0 % *Intracranial, intraocular, or retroperitoneal haemorrhage, clinically overt blood loss resulting in a decrease in haemoglobin by >3 g/dl, or transfusion of >2 units of packed red blood cells or whole blood or any decrease in haemoglobin >4 g/dl Female gender 3 eGFR<60 mL/min 2 Anaemia (baseline haematocrit < 39 % for men and < 36 % for women) 2 Low-molecular-weight heparin within 48 h pre-PCI 2

Endpunkt-Definition Verwendung kombinierter ischämische Endpunkte in der Kardiologie die Regel Einbeziehung von Endpunkte, die Sicherheit (z.B. Blutung) und „net clinical benefit“ beeinhalten, nicht unproblematisch, da Unterschiedliche Zusammensetzung des kombinierten Endpunktes Unterschiedliche Häufigkeit und klinische Bedeutung der einzelnen Endpunkte

TRITON – TIMI 38 Wirksamkeit

Verschiedene Endpunkte TRITON – TIMI 38 Verschiedene Endpunkte Event Prasugrel (N=6813) n(%) Clopidogrel (N=6795) n(%) Hazard Ratio (95% Cl) P CV Death/NF MI/NF Stroke 643 (9.9) 781 (12.1) 0.81 (0.73-0.90) <0.001 CV Death 133 (2.1) 150 (2.4) 0.89 (0.70-1.12) 0.31 Nonfatal MI 475 (7.3) 620 (9.5) 0.76 (0.67-0.85) Nonfatal Stroke 61 (1.0) 60 (1.0) 1.02 (0.71-1.45) 0.93 Any cause death 188 (3.0) 197 (3.2) 0.95 (0.78-1.16) 0.64 All cause death/NF MI/NF Stroke 692 (10.7) 822 (12.7) 0.83 (0.75-0.92) CV Death/NF MI/NF Stroke/ Rehosp. for ischemia 797 (12.3) 938 (14.6) 0.84 (0.76-0.92) Stent thrombosis 68 (1.1) 142 (2.4) 0.48 (0.36-0.64) Wiviott et al., NEJM 2007;357:2001

Sicherheit vs Wirksamkeit TRITON – TIMI 38 Sicherheit vs Wirksamkeit Prasugrel Clopidogrel Tödliche Blutungen 0,4 % 0,1 %

Sicherheit vs Wirksamkeit TRITON – TIMI 38 Sicherheit vs Wirksamkeit Prasugrel Clopidogrel Tödliche Blutungen 0,4 % 0,1 % CV-Tod 2,1 % 2,4 %

Sicherheit und Wirksamkeit Beurteilung Sicherheit und Wirksamkeit Schlussfolgerungen aus klinischen Studien sind von Definition von Sicherheit und Wirksamkeit abhängig Sicherheit unterschiedliche Blutungsklassifikationen führen zu verschiedenen Blutungsraten damit Vergleich zwischen Studien erschwert Wirksamkeit Kombinationsendpunkte nicht einheitlich, unterschiedliche Definition und unterschiedliche Gewichtung der einzelnen Komponenten Keine standardisierte Definition eines „net clinical benefit“

Antithrombotische Medikation nach koronarer Stentimplantation bei Patienten nach mechanischen Herzklappenersatz Indikation Stent OAC Clopidogrel ASS Chronische koronare Herzkrankheit BMS Lebenslang INR nach Klappentyp 4 Wochen DES (6-)12 Monate ACS

Chronische koronare Herzkrankheit BMS Lebenslang INR 2-3 4 Wochen Antithrombotische Medikation nach koronarer Stentimplantation bei Patienten mit absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern und einem CHADS2-Score von 2-6 Punkten oder anderer Indikation zur OAC als mechanischem Herzklappenersatz (rezidivierende Lungenembolien oder tiefe Beinvenenthrombosen, Thrombophilie, Ventrikelthromben etc.) Indikation Stent OAC Clopidogrel ASS Chronische koronare Herzkrankheit BMS Lebenslang INR 2-3 4 Wochen Kein ASS oder für 4 Wochen DES (6-)12 Monate Kein ASS oder für (6-) 12 Monate ACS 4 Wochen- 12 Monate Kein ASS oder für 4 Wochen bis 12 Monate Kein ASS oder für (6-)12 Monate

www.pci-tutorial.at

Stellenwert und Selektion zur CRT 9:00 – 9:10 Begrüssung: R. Lenzhofer Prim. Univ.-Prof. Dr., Kardinal Schwarzenberg´sches Krankenhaus Schwarzach, Innere Medizin Moderation: R. Lenzhofer 9:10 – 9:40 Herzinsuffizienz Stellenwert und Selektion zur CRT H. Lafenthaler OA Dr., Kardinal Schwarzenberg´sches Krankenhaus Schwarzach, Innere Medizin 9:40 – 10:10 Antiplättchen Therapie nach Stentimplantation – mit und ohne Indikation zur oralen Antikoagulation H. Wallner OA Dr., Kardinal Schwarzenberg´sches Krankenhaus Schwarzach, Innere Medizin, Herzkatheter 10:10 – 10:30 Was kann die Magnetresonanztomographie mehr - was weniger? Funktionelle Ischämiediagnostik und Myokarditis im MRT W. Goebel OA Dr., Kardinal Schwarzenberg´sches Krankenhaus Schwarzach, Innere Medizin

Neue Entwicklungen in der Aortenchirurgie Moderation: H. Wallner 11:00 – 11:30 Neue Entwicklungen in der Aortenchirurgie F. Unger Prim. Univ.-Prof. Dr., O. Stanger OA. Univ.-Doz. Dr., PMU Salzburg, Herzchirurgie 11:30 – 12:00 Konsequenzen der Ergebnisse aktueller Lipidstudien für die klinische Praxis B. Paulweber OA Univ.-Doz. Dr., PMU Salzburg, 1. Medizinische Abteilung