Basisinformationen zu Leuprorelinacetat in Mikrokapseln (Enantone®, Trenantone®, Sixantone®)

Studie zur Dosisfindung bei Enantone® Mittlere Testosteron-Serumspiegel (nmol/l; (ng/dl)) nach einmaliger subkutaner Applikation von Leuprorelinacetat-Depot 20 (57,6) 15 (43,2) 10 (28,8) 5 (14,4) 3,75 mg Leuprorelinacetat-Depot (n = 9) 7,5 mg Leuprorelinacetat-Depot (n = 5) 15,0 mg Leuprorelinacetat-Depot (n = 6) Effektive Dosis von 3,75 mg: so viel wie nötig, so wenig wie möglich! Dosisfindungsstudien für das 1-Monats-Depot haben ergeben, dass 3,75 mg Leuprorelinacetat die effektivste Dosierung ist und den Testosteronspiegel bereits genauso absenkt wie 7,5 oder 15 mg. Die Serumspiegel waren über 35 Tage im Kastrationsbereich. 5 10 15 20 25 30 35 Tage Mazzei et al., J Int Med Res 1990, 18 (Suppl. 2): 42–56 2

Nachweisbare Serumspiegel über mindestens 3 Monate! Leuprorelin-Serumspiegel im Verlauf nach der s.c. Einmal-Applikation von Trenantone® Leuprorelin (pg/ml; MW ± SA) 100.000 10.000 1.000 100 10 1 0,1 Nachweisbare Serumspiegel über mindestens 3 Monate! Nach der einmaligen subkutanen Applikation von Trenantone® ist Leuprorelinacetat sogar über mehr als 3 Monate in therapeutischer Dosierung im Serum nachweisbar. 0 ½ 1 3 6 1 2 3 1 2 3 4 8 12 14 16 18 Stunden Tage Wochen Khan et al., Urol Int 1998, 60: 33–40 3

98 % Suppression im Kastrationsbereich ** Testosteron-Serumspiegel im Verlauf: Vergleich von Enantone® und Trenantone® Testosteron (ng/dl; MW ± SEM) n = 237 98 % Suppression im Kastrationsbereich ** Die Serumspiegel von Testosteron sind im Mittel nach der Applikation von Enantone® und Trenantone® über Monate unter 20 ng/dl. 98 % aller gemessenen Werte waren im Kastrationsbereich (≤ 50 ng/dl). 20 ng/dl Behandlung (in Monaten) Wechsel et al., Eur Urol 1996, 30: 7–14 ** Jocham et al., Urol Int 1998, 60 (Suppl. 2): 18–24

PSA-Serumspiegel im Verlauf: Vergleich von Enantone® und Trenantone® (ng/ml; MW ± SE) 60 50 40 30 20 10 Enantone® Monats-Depot Trenantone® Gleiche Wirksamkeit! Die PSA-Serumspiegel unter Enantone® und Trenantone® sind gleich niedrig. vor Beginn Base-line 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Monat Wechsel et al., Eur Urol 1996, 30: 7–14 5

Klinische Ansprechraten nach EORTC-Kriterien bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom 3,5 % 2,4 % * Enantone® 43,5 % 50,6 % Enantone® und Trenantone®: bis zu 94,1 % klinisches Ansprechen im Langzeitverlauf bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom dokumentiert 6,3 % 12,5 % ** Enantone® 41,3 % 40 % Neben den Laborwerten zeigen auch die klinischen Ansprechraten von bis zu 94 % im Langzeitverlauf beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom die gute Effektivität von Enantone® und Trenantone®. Die EORTC-Kriterien Remission, Stabilisierung oder Progression wurden in den Studien von Kienle (1996) und Wechsel (1996) mit Enantone® bzw. Enantone® und Trenantone® über 9 bzw. 12 Monate untersucht. 14,6 % *** Trenantone® 5,1 % 39,5 % 40,8 % *Kienle, 1996 **Wechsel, 1996 ***Wechsel, 1996

Klinische Ansprechraten nach EORTC-Kriterien Remission % (komplett + partiell) Stabilisierung % Progression % keine Angaben % Enantone®: Kienle, 1996 (12 M. Therapie) 43,5 (9,4 + 34,1) 50,6 3,5 2,4 94,1 (R + S) Wechsel, 1996 (9 M. Therapie) 41,3 (5,0 + 36,3) 40 6,3 12,5 81,3 (R + S) Trenantone®: 39,5 (5,7 + 33,8) 40,8 5,1 14,6 80,3 (R + S) Die Tabelle zeigt die klinischen Ansprechraten nach EORTC-Kriterien von Enantone® und Trenantone® aus den Studien von Kienle und Wechsel (siehe vorheriges Slide) in detaillierterer Darstellung. Die Remission ist weiter unterteilt in komplette und partielle Remission. Alle Patienten, die sich in Remission befinden oder stabil sind, werden als „Responder“ im Sinne der klinischen Ansprechrate bezeichnet. R + S = Remission und Stabilisierung 7

Vergleich der Kanülen von Mikrokapsel-Suspension und Implantat Enantone® Trenantone® Sixantone®: 23 gauge = 0,57 mm 14 gauge = 2 mm im gleichen Verhältnis vergrößert Durch die spezielle Formulierung in Mikrokapseln kann Leuprorelinacetat in Enantone®, Trenantone® und Sixantone® als Suspension angeboten werden. Dadurch ist es möglich, die Präparate mit einer deutlich dünneren Nadel zu applizieren als dies bei Implantaten möglich ist. Die Injektion ist somit fast schmerzfrei, und auch die Applikation bei Marcumar®-Patienten ist unproblematisch. „Ultradünne“ Nadel Fast schmerzfreie Injektion Anwendung auch unter Marcumar® 8

Kontinuierliche Wirkstofffreisetzung durch verschieden große Mikrokapseln Trägermaterial Enantone®: Copolymer aus Glykolsäure und Milchsäure 1:3 Durchmesser: 10–20 µm Die Formulierung von Leuprorelinacetat in Mikrokapseln ist einmalig und unterscheidet Enantone®, Trenantone® und Sixantone® von anderen Leuprorelin-Präparaten. Durch die unterschiedliche Größe der Mikrokapseln (10–30 µm) aus Polymeren (gleiches Material wie bei absorbierbarem chirurgischen Nahtmaterial) ist eine kontinuierliche Wirkstofffreisetzung garantiert und die Wirkstoffmenge kann auf die minimal notwendige Menge für eine sichere Testosteronsuppression begrenzt werden. Trägermaterial Trenantone®: Milchsäurepolymer Durchmesser: 10–30 µm 9

Leuprorelinacetat als 6-Monats-Depot – Sixantone® Zulassung in Deutschland seit Juli 2008 Dosierung Leuprorelinacetat 30 mg Injektionsintervall alle 26 Wochen (6 Monate) Mikrokapselgalenik Suspension 23 gauge-Kanüle (ø 0,57 mm) Zweikammerfertigspritze Sixantone® ist seit Juli 2008 in Deutschland zugelassen. Es enthält Leuprorelinacetat in einer Dosierung von 30 mg. Das Injektionsintervall beträgt 6 Monate (26 Wochen). Sixantone® besitzt die gleichen Vorteile () wie Enantone® und Trenantone® bezüglich der Galenik, der Verabreichungsform und der Nadeldicke (besonders dünne Nadel).

Zulassungsstudie Sixantone® (EC 404): Sicherheit und Wirksamkeit Prospektiv randomisiert, 12 Monate 3M 11,25 mg (n = 58) vs. 6M 22,5 mg (n = 118) vs. 6M 30 mg (n = 120) Definition Response-Rate: T ≤ 50 ng/dl ohne zwei aufeinanderfolgende Werte > 50 ng/dl zum Monat 12 Ergebnisse: 6-Monats-Depot 30 mg Response zum Monat 12: 98 % Die Zulassungsstudie zu Sixantone® (EC 404) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Leuprorelin in den Dosierungen 11, 25, 22,5 und 30 mg. Der primäre Endpunkt, die Response-Rate, war definiert als T ≤ 50 ng/dl ohne zwei aufeinander folgende Werte > 50 ng/dl zum Monat 12. Die Dosierung 30 mg (Sixantone®) zeigte zum Monat 12 eine Response-Rate von 98 %. Tunn UW et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 83-87

Zulassungsstudie Sixantone® (EC 404): Sicherheit und Wirksamkeit Ergebnisse: Vergleich der Testosteronspiegel über 12 Monate Ein Vergleich der Testosteronspiegel über 12 Monate im Rahmen der EC 404-Studie zeigte vergleichbar gute Serumspiegel unterhalb der Kastrationsgrenze zwischen den Dosierungen 11,25 mg (Trenantone®) und 30 mg (Sixantone®). Tunn UW et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 83-87

Zulassungsstudie Sixantone® (EC 404): Sicherheit und Wirksamkeit Ergebnisse: Vergleich der PSA-Spiegel über 12 Monate Auch die PSA-Spiegel über 12 Monate zeigten vergleichbar gute Werte zwischen den beiden Dosierungen Trenantone® und Sixantone®. Tunn UW et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 83-87

Zulassungsstudie Sixantone® (EC 404): Sicherheit und Wirksamkeit Ergebnisse: 6-Monats-Depot/Testosteronsuppression T ≤ 50 ng/dl 96 % aller Proben von Monat 1 bis 12 (1.257/1.310) Suppressionsraten zu Monat 12: T ≤ 50 ng/dl 98 % T ≤ 20 ng/dl 90 % Mediane Testosteronspiegel im Verlauf: 12–15 ng/dl Leuprorelin in der Dosierung 30 mg (Sixantone®) zeigte in 96 % aller Proben von Monat 1 bis 12 (1.257 von insgesamt 1.310 Proben) einen Testosteronwert unter 50 ng/dl. Die Suppressionsrate zum Monat 12 lag bei 98 % für Testosteronwerte ≤ 50 ng/dl und bei 90 % für Testosteronwerte ≤ 20 ng/dl. Der mediane Testosteronspiegel im Verlauf der 12 Monate lag bei 12–15 ng/dl. Tunn UW et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 83-87

Zulassungsstudie Sixantone® (EC 404): Sicherheit und Wirksamkeit Ergebnisse: 6-Monats-Depot/Verträglichkeit Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Verhärtung oder Schmerzen) bei 19 % der Patienten bei 11,8 % der Injektionen 9,2 % leicht 2,6 % moderat 0 % schwer Häufigste Nebenwirkung: Hitzewallungen (bei 34 % der Patienten) Auch bezüglich Verträglichkeit lagen die Beobachtungen zu Sixantone® im erwarteten Rahmen. 19 % der Patienten zeigten bei 11,8 % aller applizierten Injektionen (d. h. nicht alle betroffenen Patienten bei allen Injektionen) eine lokale Reaktion an der Injektionsstelle (Rötung, Verhärtung oder Schmerzen). Die häufigste Nebenwirkung war wie erwartet „Hitzewallungen“ (34 % der Patienten). Tunn UW et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 83-87

Patientenbefragung in drei urologischen Netzwerken zum 6-Monats-Depot 50 % der Patienten bevorzugen ein 6-Monats-Depot (n = 547) (n = 7) (n = 30) (n = 121) (n = 234) (n = 154) Gäbe es die Spritze als 6-Monats-Depot, würden Sie diese bevorzugen? Vor allem jüngere Patienten unter 60 Jahre wünschen sich das länger wirksame Depot. Gründe hierfür sind die Vermeidung von Injektionen, die seltenere Konfrontation mit der Krankheit und die größere zeitliche Flexibilität (z. B. bei Reisen). Fallzahlen (%) 14 33 50 54 53 47 In drei urologischen Netzwerken wurde eine Patientenbefragung an 547 Patienten durchgeführt. Die Frage lautete: Gäbe es die Spritze als 6-Monats-Depot, würden Sie dieses bevorzugen? Insgesamt bevorzugten 50 % der befragten Patienten ein 6-Monats-Depot. In den verschiedenen Altersklassen schwankt der Anteil jedoch erheblich von 86 % bei den 40- bis 49-Jährigen bis 46 % bei den 60- bis 69-Jährigen. Dies zeigt, wie wichtig die individuelle Patientenbetrachtung ist. 50 86 67 46 47 53 *Kahmann und Weber, Uro News 2010; 3: 60–61

Leuprorelinacetat als 6-Monats-Depot Sixantone®– Leuprorelinacetat als 6-Monats-Depot Fazit: Sixantone® zeigt eine zuverlässige Testosteronsuppression und eine hohe klinische Ansprechrate. Laut einer Patientenbefragung in drei urologischen Netzwerken bevorzugen 50 % der Befragten ein 6-Monats-Depot. Der Einsatz von Sixantone® schafft Flexibilität und Individualität in der Patientenführung im Rahmen der Prostatakarzinomtherapie. Als Fazit zu Sixantone® lassen sich die drei wichtigsten Punkte wie folgt zusammenfassen: Sixantone® zeigt eine zuverlässige Testosteronsuppression und eine hohe klinische Ansprechrate. 50 % der Patienten bevorzugen ein 6-Monats-Depot. Der Einsatz von Sixantone® schafft Flexibilität und Individualität in der Patientenführung.

Enantone® Monats-Depot, Trenantone® und Sixantone® Millionenfache Erfahrung Breites Indikationsspektrum Bewiesener klinischer Erfolg Optimierte Dosierung Patientenfreundlich durch fortschrittliche Galenik Schmerzarm durch ultradünne Nadel Auch für marcumarisierte Patienten geeignet Enantone®, Trenantone® und Sixantone® zeichnen sich aus durch: Breites Indikationsspektrum Bewiesenen klinischen Erfolg Optimale Dosierung Patientenfreundlichkeit durch fortschrittliche Galenik Schmerzarmut durch ultradünne Nadel Eignung für marcumarisierte Patienten 18