28. Entwicklung der Extremitäten Dávid Csaba
24. Tag nach der letzten Ovulation 13 Somiten noch keine Zeichen der Extremitäten Aufgabe: beschreiben der morphologische Änderungen und der Wechselwirkungen der Signalwege und Genexpression https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/images/thumb/7/79/Stage11_sem8a.jpg/400px-Stage11_sem8a.jpg
Tag 26 – Anlage der oberen Extremität 27 Somiten Prosenzephalon Linsenplakode Ohrplakode Stomodeum 1., 2., 3. Kiemenbogen frühe obere Extramitätanlage https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/images/thumb/e/e0/Stage12_sem1.jpg/250px-Stage12_sem1.jpg
Obere und untere Extremitätenanlage Stage13 – Tag 28 Stage14 – Tag 32
Tag 32 – Armknospe flossenähliche Ausstülpung wächst dorsal schneller, deswegen biegt sich nach ventral 9-Week Human Embryo from Ectopic Pregnancy Ed Uthman from Houston, TX, USA
Induktion der Armknospe ortspezifische Genexpression: HOX 9-13 laterales Mesoderm wird umstrukturiert Ectoderma wölbt sich (Armknospe) Developmental Biology. 6th edition. Gilbert SF .Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.
Die Rolle der Gene HoxA und HoxD proximo-distalie Achse HoxD radio-ulnare + proximo-distale Achse
Differenzieren der Extremitätenanlagen Organisator: apical ectodermal ridge (AER) (Randleiste) Serie von epithelo-mesenchymale Indoktionen wenn die Randleiste entfernt wird, hört die Wachstum der Anlage auf http://www.cell.com/cms/attachment/536876/3722489/gr2.jpg
Achsen der Entwicklung– Entwicklung der Achsen Proximo-distal: HoxA, HoxD Dorso-ventral: Wnt-7a – Engrailed 1 Antero-posterior (Daumen-Kleinfinger): ZPA (Zone polarisierender Aktivität) BMP: induziert Skelettelemente Gremlin1: BMP Antagonist
Geometrie der Armknospe und die Verteilung der mophogenetischen Faktoren AER AER FGF 4,8,9,17 ZPA Sonic Hedgehog Dorsal Wnt-7a Ventral Engrailed-1
Inneres Differenzieren der Extremitätenanlage ZPA – Zone polarisierender Aktivität - morphogener Gradient von Sonic hedgehog (Shh) - Entstehen des antero-posterioren Muster - Shh wird posterior exprimiert nach der Expression der Gene HoxD https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/ images/thumb/0/0d/Limb_patterning_factors_03.jpg/604px-Limb_patterning_factors_03.jpg http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/07/Limb_bud_early_signals.png
Störungen in der Entwicklung der AP Achse % transplantierte ZPA ZPA
Entstehen des Knorpelmodells Sox9 Differenzierung der Chondrozyten Produktion des Kollagens Typ II Sox9 erscheint im Arm am Tag 44, in der Hand am Tag 52 BMP-s haben chondrognetischen Effekt(zB. Induktion des Sox9) Ektoderma: BMP Antagonist, daher erscheint der Knorpel nur in der Mitte der Finger (chondrogene Zone -> Fingerstrahl) Smad4 is required to induce digit ray primordia and to initiate the aggregation and differentiation of chondrogenic progenitors in mouse limb buds. Jean-Denis Bénazet et al.
Gelenkentwicklung 4. EW: proximo-distale Zellsäule kondensiert: Vorknorpelblastem, wo die Gefäße zurückbilden 5. EW: Knorpelbildung fängt an 5-6. EW: Interzone, woher die Zellen auswandern -> zukünftiger Gelenkspalt wo sie hingehen, entsteht eine dichte Zellplatte -> zukünftiger Gelenkknorpel Entstehen des Gelenkspaltes ist abhängig von Apoptose Muskelaktivität (ohne Bewegung wird verknöchert)
Finger und Zehe 5. EW zwischen Fingerstrahlen: BMP induzierter Zelltod, interdigitale nekrotische Zone (eigentlich: Apoptose) Radius und Ulna werden ähnlich gegliedert zwischen oberer und unterer Extremität 3-5 Tage https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/images/thumb/ d/d4/Mouse_interdigit_apoptosis_01.jpg/400px-Mouse_interdigit_apoptosis_01.jpg
Gray’s Anatomy 2008
Muskel der Extremitäten 4. EW: myogene Zellen wandern vom desintegrierenden Dermomyotom heraus Pax3 Transkriptionsfaktor zunächst wird in Somitenzellen exprimiert notwendig fürs Überleben des ventro-lateralen Dermomyotoms (hypaxiale und Gliedmaßenmuskulatur) http://www.reproduction-online.org/content/141/3/301/F3.medium.gif MF20:sarcomeric myosin heavy chain (MyHC) Antikörper myogene Regulationsfaktoren: Myf-5, MyoD, Myogenin
Rotation 8. EW Knie und Ellenbogen sind nach lateral orientiert obere Extremität rotiert nach cranial untere Extremität rotiert nach caudal https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/images/thumb/ 2/2b/Stage19-_limb_rotation.jpg/400px-Stage19-_limb_rotation.jpg
Entwicklungsstörungen 1:600 kongenitale Missbildung der Hand und/oder Unterarm, davon 30% bilateral die beiden Geschlechter sind gleichmäßig beteiligt Missbildungen der oberen Extremität sind zweimal häufiger typische Formen: Langknochenentwicklung ist gestört Störungen der Gliederung (z.B. Syndactylia) Duplikation der Extremitäten übermäßige oder reduzierte Wachstum
Entwicklungs-störungen die Randleiste (AER) kontrolliert die Breite der Hand- und Fußplatte, dadurch die Anzahl der Funger/Zehe wenn sie kürzer ist: Oligodactylia wenn sie länger ist: Polydactylia Sonic hedgehog Mutation verursacht auch Polydactilia
Ursachen der Entwicklungsstörungen Endogene (vererbte) und exogene (intrauterin wirkende Faktoren) Gründe. Endogen: Polydactylia (Chromosom 13 Trisomie) Brachydactylia (Chromosom 21 Trisomie) fehlender Daumen (Chromosom 13q Syndrom) HoxD13 Mutatio (Polysyndactylia) Exogen: berühmtes Beispiel: Contergan verursacht Phokomelie
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Nick Vujicic