29 - Entwicklung der Wirbelsäule und des Rumpfes

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1 29 - Entwicklung der Wirbelsäule und des Rumpfes
Csaba Dávid

2 Fate Mapping der Epiblastzellen
epithelo-mesenchimale Transformation!!! Chorda dorsalis Kopfmesoderm Somiten interm. Mes. Rumpfregion seitenplatten Mesoderm

3 Teile des enstehenden Mesoderms
Die einwandernde Zellen bilden Zellsäulen im zukünftigen Rumpf axiales Mesoderm (Chorda dorsalis, unpaarig) paraxiales Mesoderm (Somiten) intermediäres Mesoderm Seitenplattenmesoderm

4 paraxiales Mesoderm wird segmentiert Somiten
Kopf vs Rumpf Im entwickelnden Kopf wird das Mesoderm nicht segmentiert: Kopfmesoderm paraxiales Mesoderm wird segmentiert Somiten

5 Segmentierung des paraxialen Mesoderms
20. ET: esrte Somiten erscheinen in der Halsregion cranio-caudaler Ablauf (3-4 Somiten/Tag) von den entstehenden Paare bleiben 33-37 mesenchymal-epitheliale Transformation!!! noch nicht segmentiertes Mesoderm Somiten sind kurzzeitige segmentierte Strukturen - Mesenchym wird zu Epithelbläschen (mit Hohlraum) umwandelt - Lamina basalis - Lamina rara interna: Fibronectin matrix (Glikoprotein) bedeckt jedes Somit -Funktion: Zelladhesio, Wachstum, Migratio, Differenzierung

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7 Schicksal der Somiten 5-12. (insgesamt 8 Sück!) cervicale Somiten
Os occipitale Pars basilaris cervicale Wirbel cervicale Muskeln Teile der cervicalen Dermis Muskulatur der oberen Extremität thoracale Somiten thoracale Wirbel Muskeln und Knochen des Rumpfen thoracale Dermis hintere Teile der Bauchwand lumbale Somiten lumbale Wirbel abdominale Dermis abdominale Muskeln Muskulatur der unteren Extremität sacrale Somiten Sacrum, Dermis, Muskeln coccygeale Somiten Os coccygis, Dermis

8 Tranksriptionsfaktoren
Regulationsfaktoren Wachstumsfaktoren Stimulieren die Wachstum, Proliferation, Differenzieren der Zellen Interzelluläre Signalmoleküle Proteingruppen mit evolutionäre Ähnlichkeiten: Bone Morphogenetic Proteins (BMP-k) Bmp4 Epidermal Growth Factor (EGF) Fibroblast Growth Factor (FGF) Transforming Growth Factor β (TGF-β) Myostatin (GDF-8) Sonic hedgehog homolog (SHH) – morphogene Diffusion - Koncentrationsgradient Wnt Protein Tranksriptionsfaktoren DNA-Sequenz bindende Proteine kontrollieren die Transkription Upregulation, Aktivierung Downregulation, Repression gewebespezifische TF Familien Paraxis cSim1 Paired box (Pax) Gene Muskelspezifische TF MyoD protein Muskelspezifische genregulator Protein myf5

9 Hox-Kode

10 Mechanismus der Segmentation
FGF und Wnt Gradient induziert die Oszillation des TF Hairy-1 (Notch Signalweg) die durch den neu geformten Somiten sezenrierte Retinsäure (RA) stoppt die Oszillation Development 139, (2012) © Patterning embryos with oscillations: structure, function and dynamics of the vertebrate segmentation clock Andrew C. Oates, Luis G. Morelli and Saúl Ares Timing Embryo Segmentation: Dynamics and Regulatory Mechanisms of the Vertebrate Segmentation Clock Tatiana P. Resende,1,2,3 Raquel P. Andrade,1,2 and Isabel Palmeirim. 7 May 2014

11 Symmetrie - Asymmetrie
Bilaterale Somatogenese wird durch Retinsäure reguliert In der Primitivgrube (wo Somitogenese gestoppt wird) gibt es nach links schlagende Kinozilien. Sie treiben Faktoren nach links, die vermutlich die unterschiedliche Entwicklung der linken Seite verursachen (Retinsäure, Shh, Nodal, Ca2+). Raquel Lourenço 1,2 and Leonor Saúde: Symmetry OUT, Asymmetry IN, Symmetry 2010

12 Differenzieren des Präsomits
4 besondeers wichtige Gene: LFNG (Lunatic fringe) O-fucosylpeptide 3-beta-N-acetylglucosaminyltransferase (Enzym!) wird in bestimmten Konzentrationen von Retinsäure und Fgf8 bei der Abgrenzung der Somitengrenze mesoderm posterior 2 (MESP2, helix-loop-helix TF) HES 7 (helix-loop-helixTF) wird rhythmisch eprimiert, downstream von LFNG repressiert den Notch Weg, dadurch fördert die rhytmische Aktivierung des Notch Wegs delta-like 3 (DLL3, Transmembranprotein, Ligand von Notch) aktiviert den Notch Weg durch direkte Zell-Zell Interaktion Delta-Notch Weg reguliert den Rhytmus der Segmentierung, „Segmentierungsuhr”

13 Somitogenese Wnt6 induziert
N-cadherin/ß-catenin vermittelte Adhesion Paraxis, Pax3 TF-en Folgen: mesenchymal-epitheliale Transition, Entstehen des Somitocoel

14 Paraxis TF, reguliert Uptstream: Shh, downstream: Pax1 Störungen
Somitogenese mesenchimal-epitheliale Transition scleretom specifische Genexpression Chondrogeneze Uptstream: Shh, downstream: Pax1 Störungen Paraxis ->  Pax1 -> Entwicklungsstörung der axialen Skelettelemente und der Rippen zu frühe Herabregulation des Pax1 -> Wirbel fusionieren: csigolyák fúzionálnak: Blockwirbel

15 Differenzieren des Sclerotoms
Sclerotom -> Wirbelsäule + Rippen (teilweise) epithelial – mesenchymalis Transition (wieder!!!) Schicksal der Zellen dorsalis: arc. vertebrae, proc. spin. ventralis: corpus vertebrae lateralis: proc. transv., bordák

16 Umgliederung der Wirbelsäule
vonEbner’s fissure die benachbarte Sclerotomhälfte verschmelzen , so entstehen die definitiven Wirbel Warum????

17 Umgliederung der Wirbelsäule
EphB3 (Rezeptor) in der cranialen Hälfte des Sclerotoms Ephrin B1 (Ligand) in der caudalen Hälfte des Sclerotoms migrirende Neuralleistezellen können nur in der cranielen Hälfte weitergehen Segmentierung des periphären Nervensystems

18 Discus intervertebralis
während der Umgliederung wird die Chorda segmental verformt, weil es in den entstehenden Wirbeln verschwindet zwischen den definitiven Wirbeln werden die Chordasegmente in Nucleus pulposus umwandeln die herum liegende Zellen werden Anulus fibrosus

19 Die Rippen und das Sternum
6. EW: art. costovertebralis Proximale Teile der Rippen (gelb) induziert durch die Chorda und/oder das ventralen Neuralrohr Distale Teile der Rippen (rot) induziert durch das Oberflächen-ektoderm Interkostale Muskeln aus dem Dermomyotome dorsal von den Somiten HIROHIKO AOYAMA: Three developmental compartments involved in rib formation. 2005 6. EW: paarige Zellverdichtung sternale Knorpelleisten 60. ET: Knochenkerne

20 Sehnen neuelich entdeckte (2003) Schicht der Somiten: Syndetome
reguliert durch das Gen Scleraxis

21 Fehler bei der Wirbelentwicklun
MESP2 (mesoderm posterior gene 2) Mutation: kurzer Hals Kurzer Rumpf abnormala Wirbelsegmentierung (Dysostosis spondylocostalis) MESP2 (mesoderm posterior 2) kurzzeitig exprimiert am vorderen Pol des Presomits, unmittelbar vor der Segmentierung nach der Segmentierung wird rasch herabreguliert DLL3 (Delta-like 3) Mutation verursacht ebenfalls Dysostosis spondylocostalis Hemivertebra, Fusion der Wirbel Fusion der Rippen, Scoliose, Lordose, Kyphoscoliose Anteroposterior MRI felvétel Am. J. Hum. Genet. 74:1249–1254, 2004 Mutated MESP2 Causes Spondylocostal Dysostosis in Humans Neil V. Whittock, Duncan B. Sparrow, Merridee A. Wouters, David Sillence, Sian Ellard,1 Sally L. Dunwoodie, and Peter D. Turnpenny

22 Spina bifida Mfh/Pax1 Doppelmutation Unterschiedliche formen Ursachen
dorsomediale Wirbelteile fehlen Unterschiedliche formen Ursachen Vererbt Umwelt: Folsäuremangel, oder Medikamente (z.B.: Antiepileptika) während der Schwangerschaft

23 Die Muskeln des Rumpfes
Dermomyotom dermale Prekurzorzellen myogene Prekurzorzellen Epimere: epaxiale Rumpfmuskeln Hypomere: hypaxiale Rumpf- und Gliedmaßenmuskulatur Wnt Signal induziert epaxiale Muskelentwicklung Noggin Expression (Bmp Antagonist) Myf5 Expression myogene Zellen wandern in Zielgebiete MyoD Expression Myoblasten – postmitotische Zellen Myogenin und MRF4 Gene, die anderen Gene Aktivieren, die muskelspezifische Enzyme und kontraktiele Filamente exprimieren Zellfusion

24 New England Journal of Medicine / AP File
Myostatin Myostatin (Growth Differentiation Factor 8, GDF8) Mitglied der Tgfβ Familie Hemmt Muskeldifferenzieren spontane Mutation verursacht Muskelhypertrophie und -hyperplasie New England Journal of Medicine / AP File Német, 7 hónapos fiú myostatin mutáció