Zelltod Vorlesung Pathologie I (4)

Zelltod Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung - hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen Physiologisch im Rahmen der Embryonal- entwicklung und des Gewebeumsatzes Zwei Formen - Nekrose - Apoptose

Zelltod „Unfall“ „Suizid“ „Mord“ Onkose Apoptose Nekrose (Zellschwellung) Apoptose (Zellschrumpfung) Nekrose

Nekrose Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozesse hervorgerufener intravitaler Zelltod. Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet. Koagulationsnekrose - Koagulation von Proteinen durch Denaturierung Kolliquationsnekose - Lyse von Proteinen mit Verflüssigung Verkäsende Nekrose - Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose Fibrinoide Nekrose Fettgewebsnekrose

Hypoxie Onkose/Nekrose Drosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen Austritt von Ca2+-Ionen aus Mitochondrien und ER mit Aktivierung von ATPasen, Lipasen, Proteasen etc. Erhöhte Permeabilität der Zellmembranen Denaturierung zellulärer Proteine Abbau von Proteinen durch eigene Enzyme Onkose/Nekrose

Normaler Kern Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse chromasie

Koagulationsnekrose Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteine während des intravitalen Prozesses koaguliert sind Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen Der Nukleus zeigt eine Kariolyse Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei der Denaturierung von Proteinen, färbt sich das Zytoplasma intensiv eosiniphil

Kolliquationsnekrose Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteine durch Proteasen verflüssigt worden sind Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben Entstehung von zystischen Hohlräumen Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt von einer Kariorrhexis Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe Bakterientoxine bewirken meist eine

Abszess Ansammlung von Eiter in einem zystischen Hohlraum, der sich auf dem Boden einer Kolliquationsnekrose gebildet hat Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge- schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern Am häufigsten durch Staphylokokkus aureus verursacht

Phlegmone Breite Ausbreitung einer akuten Entzündung im Gewebe Diffuse Infiltration von neutrophilen Granulozyten ohne Gewebezerstörung Meist durch Streptococcus Typ A verursacht

Verkäsende Nekrose Mischform zwischen Koagulations- und Kolliquationsnekrose Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell- membranen von Bakterien Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten, da Makrophagen während der Phago- zytose selber zugrunde gehen können

Fibrinoide Nekrose Fragmentation von kollagenen und elastischen Fasern Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus, Serumbestandteile und Fibrin Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung Die fibrinoide Nekrose findet sich - immunologische bedingt - bei peptischen Ulzera

Fettgewebsnekrose Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes durch Lipasen Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und Glyzerin hydrolisiert Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+ und Na+ unter Bildung von Seifen Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials Ursachen der Fettgewebsnekrose - akute Pankreatitis - Traumen des Fettgewebes

Wie kann die Ausbreitung einer Nekrose verhindert werden? Intrazellulär durch Aktivierung von Autophagosomen Durch vermehrte Synthese von Proteinen mit Ca2+-Ionen Bildungskapazität Verschluss von „gap junctions“ Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in der Randzone Phagozytose nekrotischer Zellen durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen

Was entsteht aus nekrotischem Gewebe? Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmender Verkalkung der Nekrose Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterin kristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin- granulomen Vollständige Resorption nekrotischer Zellen mit Reparatur des Gewebedefekts Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitung der Nekrose

Apoptose – der programmierte Zelltod Physiologischer Prozess in der Embryonal- entwicklung, der Involution und dem Gewebeumsatz Sie tritt aber auch bei vielen pathologischen Prozessen auf - Eliminierung infizierter Zellen - Autoimmunerkrankungen - degenerativen Erkrankungen - Tumorentstehung/-progression Sie induziert keine immunologische Reaktion des Organismus

Apoptose – der programmierte Zelltod Aufbrechen der DNS des Zellkerns zwischen den Nukleosomen Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen) Dadurch kann die Apoptose auch durch Hemmung der Proteinsynthese unterbunden werden

Zell- schädigung Wachstums- stimulus Nekrose Apoptose Mitose

Funktion der Apoptose Möglicherweise kommt die Zelle durch Selbstzerstörung ihrer DNS einem Transfer geschädigter/irregulärer genetischer Informationen in andere Zellen zuvor Die Apoptose stellt einen extrem konser- vierten Prozess dar, was ihre große Bedeutung in der Morphogenese und der Sicherung der gesunden Gewebe unterstreicht

Apoptose Zugrundegehen einzelner Zellen im vitalen Zellverband. Involution (physiologisch) Zytokinwirkung Immunologische Reaktion Zell- und Gewebeerneuerung in Tumoren Therapien (Bestrahlung, Chemo- therapie) Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert. Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt, werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt (keine Entzündungsreaktion!)

Apoptose Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von Zellproliferation und -elimination bei dem Erhalt der Organgröße beim Erwachsenen der Organentwicklung (Form, Funktion, und Größe im Embryo) der physiologischen Atrophie und Involution

4 Phasen der Apoptose 1) Aggregation des „Todes- signal-Komplexes“ - FasL-FasR od. TNFR-1 - FADD 2) Schädigung der Mito- chondrien unter Austritt von Cytochrom C 3) Aktivierung von intra- zellulären Proteasen und Nukleasen, enzymatischer Lyse der DNS und wich- tiger zellulärer Proteine 4) Phagozytose der Apoptose- Körper

Apoptose-auslösende Faktoren Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf Hormone Glukokortikoide + Lymphozyten Erythropoetin - Vorläuferzellen d. Erythropoese Östrogenentzug + Mammainvolution Testosteronentzug + Prostatainvolution Viren HIV-Infektion + Helfer-T-Lymphoz. Zytokine TNF + Endothelzellen Interleukin-2-Entzug + Lymphozyten Wachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug + Neuronen Gene fas-Gendefekt - Lymphozyten (maligne Lymphome) Toxische Stoffe Nicotin - Neuronen (Tumorentstehung; Chemoresistenz) Stimulation des FasR + Lymphozyten Ionisierende Strahlen +

Gen-Steuerung der Apoptose Apoptose ist der Antagonist der Proliferation Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die bcl-2-Genfamilie Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere, daher ist zur Hemmung/Einleitung der Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend Weitere Apoptosehemmer - Hitzeschockproteine - Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins

Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor- verhalten Aktivierung von Onkogenen intensiviert - Progression Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie - gehemmt Progression Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression Aktivierung des bax-Gens - intensiviert Regression Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression Methylierung eines unbekannten Gens mit Einfluss auf die Expression von Apaf-1-Protein - gehemmt Progression