Klinische Genetik Dr. György Fekete II. Universitäts - Kinderklinik Semmelweis Universität Budapest, Ungarn

Die klinische Bedeutung und wichtige Entwicklungen Genetische Erkrankungen : ~ 11% der Geburte Pränatale Diagnostik Vorgeburtliche Untersuchungsmethoden: Ultrasonographie, Karyotyp – , biochemische- und molekulargenetische Analysen, Chorionzotten – Biopsie (CVS), Amniozentese, mütterliche biochemische Marker Molekulargenetik Genetische Beratung – Die Rolle des Arztes Prädiktive und präsymptomatische Diagnostik Erkennung von teratogenen Noxen

Das Ziel der angewandten klinischen Genetik Hilfe zur individuellen Entscheidungen Neue, spezifische Methoden Nicht direktive genetische Beratung

Der Hausarzt soll an genetische Ursachen bei einer Krankheit denken Die klinischen Symptome sprechen dafür Die gleiche/ ähnliche Krankheit bei Angehörigen Die Manifestation ist früher als üblich Eine bestimmte Bevölkerungsgruppe Eine sehr seltene Krankheit Verwandtenehe

Genetische Erkrankungen/ medizinische Disziplinen Kinderheilkunde Gynäkologie - Geburtshilfe Innere Medizin Gerichtsmedizin Kardiologie Neurologie, Psychiatrie Immunologie

Onkologie, Hämatologie Infektologie Endokrinologie Augenheilkunde Dermatologie Rheumatologie Orthopädie Chirurgie

Warum sollen Ärzte über die klinische Genetik informiert sein? Die meisten häufige Krankheiten haben genetische Assoziationen Genaue diagnostische Methoden Nosologische Klassifizierung – genetische Grundlagen Genetische Polymorphismen – spezifische Krankheitsdispositionen, Risiken Individuelle Therapie

Genetische Fragestellungen Anzahl der Patienten und Untersuchungen/ Jahr/ II. Uni.- Kinderklinik Budapest Genetische Beratung: ~ 430 Familien Zytogenetische Untersuchungen: ~ 550 Molekulargenetische Analysen : ~ 520 Zytogenetisches Labor und Genetische Beratung seit 1961

Die Stelle der klinischen Zytogenetik Humangenetik Medizinische Genetik Klinische Genetik: die genetischen Kenntnisse des behandelden Arztes (Diagnose, Behandlung, Prävention). Eine der Methoden ist die klinische Zytogenetik, die Wissenschaft der Chromosomenaberrationen

Historische Daten 1882: Flemming - Chromosom = farbiger Körper 1903: Sutton, Boveri - die Chromosomen tragen die Gene 1955: Joe- Hin Tjio und Albert Levan- 23 Paare humane Chromosomen 1959: Jerome Lejeune- ein überzähliges Chromosom ist die Ursache des Down Syndroms 1969: Turbjörn Caspersson, Lore Zech – Quinacrin - Bandenfärbung

Bedeutung der angeborenen Missbildungen Prävalenz bei Neugeborenen: 46-50 %o 25-40 % der Säuglings- Mortalität Faktor bei der Entstehung von Frühgeburten und Dystrophie Schwere Zustände Belastung: Kind, Familie, Gesellschaft

Anzahl der Chromosomen - aberrationen 1970: ~ 25 Krankheiten waren bekannt Heute: ~ 700 sind bekannt

Klinische Ausprägung Schweregrad: Fehlbildungen und Dysmorphien „Maior”: Schäden von wichtigen Organ –Funktionen, funktionelle Behinderungen Isoliert, Einzeldefekte (GI Atresien, Fallot – Tetralogie) Multiple Defekte: zwei oder mehr Organe, System – Schädigungen, -Krankheiten

Dysmorphien (Minor Missbildungen) Informative morphogenetische Varianten Normale Organ-Funktionen, ästhetische Veränderungen ohne pathologische Wirkung Kombinationen - Epicanthus- falten

Epikanthus - falten Präauriculäre/auriculäre Hautanhängsel Zahn des Neugeborenen

Überzählige Mamillen (Polythelie) Klinodaktylie

Parzielle Syndaktylie Brachymesophalangie (Verkürzung der Mittelphalanx des 5. Fingers)

Polydaktylie

Uvula bifida Vierfingerfurche

Hypertelorismus (weiter Augenabstand)

Tiefsitzende (nach hinten rotierte) Ohren Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Verdacht auf eine Chromosomen- aberration Strukturelle Missbildungen des Schädels und des Gesichts (kraniofaziale Dysmorphie) Die mentale Entwicklung ist langsam oder retardiert Missbildungen und Symptomen mehrerer Organen Mütterliches Alter ist 35 Jahre oder mehr

Hauptbefunde der autosomalen Chromosomenaberrationen Wachstumsrückstand Angeborene, multiple Fehl- bildungen Dysmorphiezeichen (Minor) Verzögerung der geistigen und motorischen Entwicklung

Trisomie 21 John Langdon Haydon Down (1828-1896) England, Earlswood Asylum Down- Syndrom 21q22 Down’s Veröffentlichung: 1866

Trisomie 21 1:700 - 1000 Häufigste chromosomale Veränderung Klinische Symptome: Mikro-, Brachyzephalie, rundes Gesicht Kurzer / breiter Hals (Nackenödem) Flache Nasenwurzel Kleine, tief sitzende Ohren

Trisomie 21 Nach aussen ansteigende Lidachse, Epikanthus , Hypertelorismus Offener Mund wegen schlaffem Muskeltonus Grosse Zunge (Makroglossie) Vierfingerfurche Hoher, schmaler („gotischer”) Gaumen

Trisomie 21 Angeborene Herzfehler (50%) ( Atrio- Ventrikular- Kanal, Fallot - Tetralogie, Ventrikel- / Antrumseptumdefekt Gastrointestinale Fehlbildungen: Pankreas anulare, Duodenalatresie Katarakt, Myopie Sandalenlücke (grösserer Abstand zwischen Grosser und der 2. Zehe) Hypotonie und Überstreckbarkeit der Gelenke

Trisomie 21 Brushfield-Spots (Ablagerungen in Augen) Präsenile Demenz, Alzheimer • Mentalretardierung Kleinwuchs Häufige Infekte Erhöhtes Leukämierisiko Hypothyreose

Ursachen Freie Trisomie 21: vorwiegend mütterliche Ursache, meiotische Nondisjunktion Translokation (Robertson): akrozentrische Chromosomen, 75% neu , 25% familiär Mosaik-Trisomie

Differentialdiagnose - Makroglossie Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Differentialdiagnose - Makroglossie Down – Syndrom AD erbliche Makroglossie (MKNo.:153630) Hemihypertrophie Glykogenose Typ II (Pompe) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Hemihypertrophie Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Beckwith – Wiedemann (Exomphalos- Macroglossia-Gigantism)- Syndrom John Bruce Beckwith (1933- ), Pädiatr. Pathologe, USA, Hans Rudolf Wiedemann (1915-2006), Deutscher Kinderarzt AD, 11p15.5 Deletion oder Duplikation Prof. Wiedemann hat 12 Syndrome beschrieben Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Beckwith - Wiedemann - Syndrom Bei 3 oder mehr der folgenden Kriterien: Makrosomie, Makroglossie Viszeromegalie, Bauchwanddefekt: Omphalozele, Nabelhernie, Diastasis recti Hemihypertrophie Embryonale Tumor- erkrankungen (Wilms- Tumor) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Omphalozele Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Beckwith- Wiedemann - Syndrom Adrenokortikale Zytomegalie Ohrfehlbildungen Nierenabnormalitäten Neonatale Hypoglykämie Gaumenspalten Sporadisch, selten familiäres Vorkommen Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Pätau - Syndrom (Trisomie 13) Klaus Pätau (1908 – 1975), Humangenetiker, Deutschland, USA, 1: 6000 47,XX,+13 bzw. 47,XY,+13 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Pätau - Syndrom Psychomotorische Retardierung Skalp-Defekte Postaxiale ( auf der kleinfingerseite) Hexadaktylie Herzfehler Zystennieren Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Postaxiale Hexadaktylie Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Edwards Syndrom (Trisomie 18) John Hilton Edwards (1928-2007) England, Humangenetiker Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Trisomie 18 Mikrognathie Kamptodaktylie der Finger und Zehen Klumpffuss Schwere Gedeihstörung Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Kamptodaktylie (fixierte Flexion) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Ullrich – Turner - Syndrom Otto Ullrich (1894 -1957) Deutscher Kinderarzt, Henry Hubert Turner (1892-1970), USA, Endokrinologe Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Ullrich -Turner - Syndrom (45,X): Lymphödem / Hände, Füsse, Pterygium colli Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Klinefelter Syndrom Harry Fitch Klinefelter (1912- 1990), USA, Endokrinologe Keimdrüsenunterfunktion im Pubertäts- Alter 1–2 von 1000 männlichen Neugeborenen Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Mikrodeletionen Analyse durch fluoreszierende In-situ- Hybridisierug (FISH) Einige Mikrodeletionen schliessen dominante und geschlechtsgebundene Gene ein Phänotyp eines oder mehrerer dominanter Erkrankungen („contiguous gene syndromes”) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mikrodeletions - Syndrome Wolf-Hirschhorn 4p16.3 Cri du chat 5p15.2/15.3 Williams - Beuren 7q11.23 WAGR 11p13 Prader-Willi/Angelman 15q11-12 Smith-Magenis 17p11.2 Miller-Dieker 17p13 DiGeorge/VCFS 22q11.2 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Wolf – Hirschhorn – Syndrom Ulrich Wolf (1933 - ), Deutscher Humangenetiker, Kurt Hirschhorn (1926 - ), Humangenetiker , Österreich / USA Partielle Monosomie 4p/4p-Syndrom (4p16.3) 1: 50000 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Wolf – Hirschhorn - Syndrom Dolichozephalie, hoher Stirn „griechischer Helm” Mentalretardierung Gedeihstörung Hypertelorismus Daumenhypoplasie Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Wolf - Hirschhorn - Syndrom Iriskolobom Breite Nase Lippen-Kiefer - Gaumen-Spalte Herzfehler Urogenitalfehlbildungen Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Prader –Labhart – Willi - Syndrom Andrea Prader (1919-2001), Schweiz, Kinderarzt u. Endokrinologe, Alexis Labhart (1916- )Schweiz, Internist, Heinrich Willi (1900- 1971), Schweiz, Kinderarzt Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Prader – Labhart -Willi - Syndrom 1 : 10000 – 20000 Muskelhypotonie Gedeihstörung Ab dem Alter von 2 -3 Jahren Hyperphagie Obesität Minderwuchs Geistige Behinderung Hypogonadotroper Hypogonadismus

Prader – Labhart - Willi - Syndrom Hypogenitalismus, Kryptorchismus bei Knaben Kleine Hände und Füsse Hypopigmentierung Diabetes mellitus Herzinsuffizienz Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Prader- Labhart - Willi - Syndrom Ursachen Paternale Deletion 15q11.2 – q12 (70%) Gen: SNRPN – Small-nuclear- Ribonucleoprotein- Polypeptide- N Alternative splicing Mütterliche uniparentale Disomie (UPD)(30%) Imprinting- Fehler (<1%) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Angelman Syndrom Harry Angelman (1915- 1996), England, Kinderarzt Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Angelman - Syndrom „Happy Puppet syndrome” Psychomotorische Retardierung fehlender Spracherwerb bei besserem Sprachverständnis Ataxie Häufiges grundloses Lachen/Lachanfälle, leicht erregbar, mit Winken, Händeklatschen Krampfanfälle und EEG-Veränderungen, Mikrozephalie Grosser Mund, weiter Zahnabstand Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

DiGeorge - Syndrom Angelo Mari DiGeorge 1921-2009, Kinderarzt, USA Velo- cardio- facialis - (Shprintzen, Sedlackova, Mikrodeletion 22q11.22)- Syndrom Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

DiGeorge/Shprintzen-Syndrom, VCFS, CATCH22 CATCH22 = cardiac defect, abnormal facies, thymic hypoplasie, cleft palate, hypocalcemia Aplasie /oder Hypoplasie des Thymus und der Parathyroidea Hypokalzämie (60%) Zellulärer Immundefekt Hypothyreose Konotrunkale (Aorta, Trunkus) Herzfehler (~75%) Dysmorphes Gesicht, Lippen-/Gaumen-/Kieferspalte Milde mentale Retardierung (~ 40%) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Fluoreszenz In - Situ Hibridisierung (FISH) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

49,XXXXY

Vergleichende (komparative) genomische Hybridisierung (CGH) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Bioinformatik Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Monogene Erkrankungen

Autosomal dominante Krankheiten Marfan – Syndrom Bindegewebsdefekt Prävalenz = 1 : 10000 –20000 Klinische Symptome Skelett, kardiovaskuläres System, Augen: Linsenluxation, Bulbusverlängerung, Myopie, flache Kornea, Irishypoplasie

Marfan - Syndrom Dolichostenomelie Dysproportionierter Körper Thoraxdeformitäten (Trichterbrust, Hühnerbrust) Kyphoskoliose Senkfuss Hüftgelenksarthrose

Marfan - Syndrom Arachnodaktylie (lange Finger + Fusszehen)

Marfan - Syndrom Mittelklappenprolaps Aortendilatation, Aortenruptur

Niccolo Paganini Abraham Lincoln

Marfan - Syndrom FBN1 – Gen (Fibrillin), 15q21.1 Über 200 Mutationen, meist „Privatmutationen” Fibrillin:extrazelluläres Glykoprotein – Mikrofibrillen des Bindegewebes 25 -35%: Neumutationen Väterliches Alter ↑

Osteogenesis imperfecta Klinische Symptome: Abnorme Knochenbrüchigkeit Blaue Skleren Otosklerose Schlaffheit des Bindegewebes und der Haut Überstreckbare Gelenke

Dentinogenesis imperfecta

Autosomal rezessive Krankheiten Mukoviszidose /Zystische Fibrose /CF Inzidenz = 1: 2500 Heterozygoten: 1/ 20 – 25 Störung des Chloridionentransportes Wenn jeder 20. ein heterozygoter Träger einer Mutation im CFTR – Gen ist, dann beide Eltern sind Träger mit einer Wahrscheinlichkeit von 1:400. Das Risiko für das Kind: 1: 1600

CF Mekoniumileus / Neugeborenen Gedeihstörung/ Minderwuchs Chronische Bronchitis, Lungenentzündungen, Atelektasen, Bronchiektasen

CF Exokrine Pankreasinsuffizienz Männer: Aplasie der Vas deferens mit Infertilität (obstruktive Azoospermie) Idiopathische Pankreatitis Diagnose: Schweisstest (NaCl >70 mval/l) Mutationsanalyse

CF Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) - Gen Mehr als 2000 Mutationen , 7q31.2 Häufigste Mutation: F508del (3bp Deletion – Phenylalanin) Homozygoter Gendefekt Compound Heterozygotie Schwere und milde Mutationen Für F508del Mutation ein Nord – Süd - Gefälle

Mutation F508del

X –chromosomal rezessive Krankheiten Hämophilie A und B Muskeldystrophie Duchenne (DMD) Fehlen des Dystrophins Inzidenz= bei Jungen/ Männern 1:3500 Klinische Symptome: Ca. im Alter von 3-4 Jahren: Dystrophien der Beckengürtel,- Waden,- und Oberschenkelmuskulatur

DMD Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur Gower – Zeichen Erhöhte CK – Werte Herz: Reizleitungsstörung,dilatative Kardiomyopathie Lebenserwartung niedriger, Ateminsuffizienz

DMD Dystrophin – Gen, Xp21.2 (79 Exons)

Muskeldystrophie Becker (BMD) Milder als DMD, späteres Beginn Kein Fehlen , sondern Änderung der Struktur des Proteins Dystrophin

X- chromosomal dominante Krankheiten Vitamin – D- resistente hypophosphatämische Rachitis (Phosphatdiabetes) Rett – Syndrom Inzidenz = bei Mädchen 1: 10000 – 15000 Klinische Symptome: Nach den ersten 6 -8 Monaten Entwicklungsstillstand

Rett - Syndrom MECP2 – Gen(methyl – CpG –binding protein -2), Xq28 Frühe, atypische Form: CDKL5 –Gen (cyclin-dependent kinase-like5), Xp22.13 Kongenitale Form: FOXG1 – Gen (forkhead box G1), 14q12

Rett - Syndrom Verlust erworbener Fähigkeiten Stereotype Handbewegungen (Waschbewegungen) Geistige Retardierung Epileptische Anfälle Neurologische Symptome (Ataxie, autistische Symptome)