Biologika in der Gerontoosteologie Peter Pietschmann Institut für Pathophysiologie und Allgergieforschung Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel A – 1090 Wien

Conflict of Interest Statement Research support and/or honoraria from: Amgen GmbH Eli Lilly GmbH Merck, Sharp & Dohme GmbH Novartis GmbH Nycomed Pharma Roche Austria Servier Austria, Institut des Recherches Internationales Servier Sanofi Aventis Shire Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank Medizinisch-wissenschaftlicher Fonds des Bürgermeisters der Bundeshauptstadt Wien

Age-specific incidence rates for hip, vertebral, and distal forearm fractures Cooper and Melton et al. (1992) Trends Endocrinol Metab 3:224

Bone Remodeling Seeman and Delmas (2006) N Engl J Med 354:2250 Adaption of the bone structure and microarchitecture to continuously changing functional demands

A model of age related bone loss sex hormone deficiency low vitamin D PTH  bone strength RANKL  TNF  monocytes osteoclast generation  bone resorption  bone formation osteoblast prolif/diff runx 2 lamin A/C T cells

Diagnosis of Osteoporosis in Austrian Nursing Homes and Senior’s residences Pietschmann et al. (2010) Wien Klin Wochenschr 122: 532

Pharmacologic Undertreatment of Osteoporosis in Austrian Nursing Homes and Senior’s residences Pietschmann et al. (2010) Wien Klin Wochenschr 122: 532

Biologika in der Osteologie Calcitonin Teriparatid, PTH 1-84 Antikörper gegen RANKL (Denosumab) Antikörper gegen Sclerostin Neutralisierung weiterer Wnt- Antagonisten PTH Analoga

Denosumab hemmt RANKL und Knochenabbau RANKL RANK OPG Denosumab Knochenbildung CFU-GM Osteoblasten Diese Abbildung stellt den vermuteten Wirkmechanismus von Denosumab dar © 2009 Amgen. All rights reserved. Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Unreifer Osteoklast Reifung inhibiert Funktion und Überleben der Osteoklasten inhibiert Hemmung des Knochenabbaus

Six-month regimen of Denosumab McClung et al. (2006), NEJM 354:821

Denosumab for fracture prevention in women with osteoporosis Cummings SR et al. New Engl J Med 2009;361:760

Denosumab Treatment in Higher-Risk Women Boonen et al (2011) JCEM 96: ] p<0.01

Denosumab for men with prostate cancer Smith MR et al. New Engl J Med 2009;361:752

Denosumab vs. Zoledronic Acid for Bone Metastases: Effect on SREs Stopeck A T et al. JCO 2010;28: ©2010 by American Society of Clinical Oncology

Nierenfunktionseinschränkung als Kontraindikation Alendronat Risedronat Ibandronat Zoledronat Raloxifen PTH (1-34) PTH (1-84) Strontium-Ranelat

Canonical Wnt β-catenin signaling pathway Wnt Frizzled Plasma membrane Sost β-catenin GSK 3β „β-catenin destruction complex“ Target gene expression (e.g. Runx2) LRP 5: Low-density lipoprotein receptor related protein Dkk: Dickkopf Sost: Sclerostin GSK: Glycogen synthase kinase Adapted from Pinzone et al (2009) and Williams & Insogna (2009) Dkk1 LRP 5/6LRP 5/6

Targeting Wnt signaling Inhibition of sclerostin Inhibition of Dickkopf-1, e.g. with monoclonal antibodies Inhibition of glycogen synthase kinase-3

Sclerostin Sclerostin ist ein Glykoprotein, Produkt des SOST-Gens Expression insbesondere durch Osteozyten Sclerostin hemmt Knochenneubildung (Wnt β-Catenin Signalweg) Mutation  Sklerostose

ScI-AbII treatment increases trabecular bone volume and bone formation in lumbar vertebrae Li X et al. (2009) JBMR 24 (4):583

ScI-AbII treatment in osteopenic rats restores trabecular BMD and bone volume back to sham levels at distal femur Li X et al. (2009) JBMR 24 (4):582

Effect of a Sclerostin Monoclonal Antibody (AMG 785) one bone metabolism I Padhi D et al. JBMR 2011;26:23

Effect of a Sclerostin Monoclonal Antibody (AMG 785) one bone metabolism II Padhi D et al. JBMR 2011;26:23

Conclusio Nach wie vor intensive Entwicklung neuer Medikamente für die Osteoporose Innovativer Ansatz: Biologika Osteologie bleibt spannend!

Osteoprotegerin and RANKL are central regulators of osteoclast generation Rauner, Sipos & Pietschmann (2007) Int Arch Allergy Immunol 143(1): 31-48