Städtisches Klinikum Solingen, Klinik f. Kardiologie u. Allgemeine Innere Medizin, Prof. Dr. H.M. Hoffmeister

Anticoagulation protocols applied according to patients thromboembolic risk Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009 Guidelines ESC 2009

Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009 Guidelines ESC 2009

Recommendations for timing of non-cardiac surgery after PCI Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009 Guidelines ESC 2009

Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009

Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009 Guidelines ESC 2009

Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009

Poldermans D. et. al.: EHJ 30: 2009 Guidelines ESC 2009

ESC-Leitlinie-präoperative Diagnostik Stress-Test ●Belastungs-EKG, SPECT, Dobutamin- Stressechokardiograhie, Stress-Kardio MRT - alle geeignet - ●ESC-LL relativ konservativ (um keine Probleme in Ländern ohne ausreichende HK-Versorgung zu produzieren): → Bei hohem patientenseitigen Risiko (  3 RF und weniger als 4 METS) und höherem chirurgischen Risiko Stress-Test und gegebenenfalls Koronarangiographie. → bei mittlerem Risiko keine Festlegung (n. Kelm M. et al. DGK Kommentar zur ESC-LL (2010))

ESC-Leitlinie-präoperative Diagnostik Cumulative survival Monaco M. et al. JACC 54: 2009

Unterbrechung antithrombotischer Behandlung (Bridging) bei kardialen Erkrankungen Positionspapier H.M. Hoffmeister, C. Bode, H. Darius K. Huber, K. Rybak, S. Silber Herausgegeben vom Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie- Herz- und Kreislaufforschung Bearbeitet im Auftrag der Kommission für Klinische Kardiologie: U. Sechtem, H. Darius, H.R. Figulla, E. Fleck, C. Hamm, G. Hasenfuß, H.M. Hoffmeister, I. Kruck, G. Nickenig, K. Rybak Korrespondierender Autor: Prof. Dr. med. Hans Martin Hoffmeister, F.A.C.C., F.E.S.C. Klinik für Kardiologie und Allgemeine Innere Medizin Städtisches Klinikum Solingen gemeinnützige GmbH Gotenstr Solingen

Bridging-Positionspapier der DGK Einleitung ●Anfragen, ob NMH zum Bridging bei Stents geeignet sind ●Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet…. Grines C et al. Circulation 115: 2007 ●Diskussion über ambulantes NMH s.c. vs. stationäre UFH i.v. (Kostenträger) später: ●KKK: Ausweitung auf Klappenersatz, Z.n. Thromboembolie… - statt ESC-Positionspapier Einteilung nach ACCP-Leitlinie

Schwerpunktmäßig berücksichtigte Leitlinien - Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients withcoronary artery stents (AHA-Statement). Grines CL et al., Circulation 115: ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation- executive summary. Fuster V et al., Eur Heart J 27: Anticoagulation in heart disease (ESC) De Caterina R et al., Eur Heart J 28: ACCP Evidence-based clinical practice guidelines Douketis JD et al., Chest 133: ESC-guídeline for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery Poldermans D et al., Eur Hear J 30: Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery Dunning J et al., Eur J Cardiothorac Surg 34: 2008 Bridging-Positionspapier der DGK

Aspekte des Bridgings ● Blutungsrisiko des Eingriffs ● Thromboembolierisiko der Erkrankung ● Thromboembolierisiko des Eingriffs und der Umstellung ● Antithrombotische Therapie- intensität ● Blutungs- oder Thromboembolie- vermeidung vorrangig?

Bridging-Positionspapier der DGK Periprozedurale Aspekte ●Perioperatives Thromboembolierisiko höher als spontan ●Therapieumstellungen begünstigen sowohl Blutungen als auch Thromboembolien ●Therapeutische Maßnahmen bei Blutungen können ihrerseits Thromboembolien begünstigen ●Blutungen insgesamt häufigeres/konkreteres Pro- blem als Thromboembolien

Diagnostische Endoskopie Katarakt-Operation Dentalchirurgie/Zahnextraktion Gefäßpunktionen Dermatologische Chirurgie Hernienoperation Skrotaloperation Transösophageale Echokardiographie Bridging-Positionspapier der DGK Operationen oder andere Eingriffe mit geringem Blutungsrisiko In Anlehnung an De Caterina R et al. Eur Heart J 28: 2007 (ESC-Statement on Anticoagulation) und ACCP-Leitlinie

Operationen oder andere Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko Große Bauchoperation Große Gefäßoperation Große orthopädische Operation (z.B. Hüft-OP) Große intrathorakale Chirurgie Aortokoronare Bypassoperation Herzklappenersatz Neurochirurgische Operationen Prostataresektion, Blasenoperation Komplexe Tumorchirurgie Punktion nicht-komprimierbarer Gefäße Bridging-Positionspapier der DGK In Anlehnung an De Caterina R et al. Eur Heart J 28: 2007 (ESC-Statement on Anticoagulation) und ACCP-Leitlinie

Bridging-Positionspapier der DGK Risiko der Grunderkrankung für thromboembolische Ereignisse ohne antithrombotische Behandlung ●niedrig (≤ 5% /Jahr) ●mittel (5-10% /Jahr) ●hoch (  10% /Jahr)

Bridging-Positionspapier der DGK CHADS 2 -Score zur Abschätzung des Thromboembolierisikos bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern: Die Score Punkte der vorhandenen Risikofaktoren werden addiert, die Summe ergibt den CHADS 2 -Score (mod. nach Gage BF et al. 2001) CHADS 2 -Risiko KriterienScore Z.n. Insult / TIA2 Alter1 Hypertonie1 Diabetes mellitus1 Herzinsuffizienz1

Bridging-Positionspapier der DGK modifiziert nach Fuster V et al., Eur Heart J 27: 2006

Bridging-Positionspapier der DGK Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse in Abhängigkeit von der Grunderkrankung (mod. nach DeCaterina et al. (ESC) 2007 und ACCP-Leitlinie 2008) nichtvalvuläres Vorhofflimmern thromboembolisches Risiko geringmittelhoch CHADS 2 -Score 0-2 (keinesfalls eine frühere cerebrale Ischämie) 3 und 45 und 6 cerebrale Ischämie in den letzten 3 Monaten

Antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation ACC/AHA/ESC Guidelines; Eur. Heart J Less validated or weaker risk factors Moderate-risk factors High-risk factors Female gender Age greater than or Previous stroke, TIA equal to 75 yor embolism Age 65 to 74 y Hypertension Mitral stenosis Coronary artery disease Heart failure Prosthetic heart valve a Thyrotoxicosis LV ejection fraction 35% or less Diabetes mellitus a If mechanical valve, target international normalized ratio (INR) greater than 2.5. INR indicates international normalized ratio; LV, left ventricular; and TIA, transient ischemic attack.

Bridging-Positionspapier der DGK Z.n. Herzklappenoperation thromboembolisches Risiko gering - mittelmittel hoch Doppelflügel-Aorten- klappenprothese (  3 Monate) bei Sinusrhythmus ohne weitere Risikofaktoren Doppelflügel-Aorten- klappenprothese und ein zusätzlicher Risikofaktor (Vorhofflimmern, Hochdruck, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Alter ≥ 75 Jahre, Z.n. cerebraler Ischämie). Mechanischer Mitralklappenersatz Kippscheiben- und ältere Herzklappenprothesen Doppelflügel- Aortenklappenprothesen und mehr als 1 der neben genannten Risikofaktoren Biologische Herzklappenprothese oder Herzklappenrekonstruktion in den ersten 3 postoperativen Monaten bei Sinusrhythmus Doppelklappenersatz Biologische Mitralklappen- prothese mit Vorhofflimmern Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse in Abhängigkeit von der Grunderkrankung (mod. nach DeCaterina et al. (ESC) 2007 und ACCP-Leitlinie 2008)

Bridging-Positionspapier der DGK Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse in Abhängigkeit von der Grunderkrankung (mod. nach DeCaterina et al. (ESC) 2007 und ACCP-Leitlinie 2008) Tiefe Venenthrombose/Embolie thromboembolisches Risiko geringmittelhoch venöse Thromboembolie  12 Monate zurückliegend venöse Thromboembolie 3-12 Monate zurückliegend wiederholte Thromboembolie Z.n. Thromboembolie bei aktivem Krebsleiden (Palliativsituation oder Behandlung ≤ 6 Monate zurückliegend) venöse Thromboembolie innerhalb der letzten 3 Monate venöse Thromboembolie mit Lungenembolie innerhalb der letzten 6-12 Monate oder bei erheblicher Thrombophilie (z.B. Antithrombin-Mangel, Antiphospholipid-Antikörper oder vergleichbare Konstellation)

Zulassungsstatus Substanz Zulassung - Unfraktioniertes HeparinØ - Niedermolekulares HeparinØ - FondaparinuxØ - ArgatrobanØ - DabigatranØ - RefludanØ - LepirudinØ - GPIIb/IIIa-InhibitorØ Bridging-Positionspapier der DGK

Niedermolekulares Heparin Behandlungsintensität ●Thromboembolie-Prophylaxe entsprechend Zulassung ●therapeutische Dosis entsprechend Zulassung zur Vollantikoagulation (z.B. für tiefe Beinvenenthrombose, vergleichbar INR 2,5-3,2) ●halbtherapeutische Dosis (= ½ der therapeutischen Dosis, vergleichbar INR ~ 2) cave: große Spiegeldifferenzen bei 1x täglich s.c.

ACC/AHA/ESC Guidelines; Eur. Heart J AF-Guidelines

Periprozeduraler Ablauf der Überbrückungstherapie bei Vitamin K-Antagonisten (am Beispiel Phenprocoumon) durch niedermolekulare Heparine bei Eingriffen mit geringem oder hohem Blutungsrisikos (modifiziert nach De Caterina et al. (ESC) 2007). Bei Niereninsuffizienz (optional wenn glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m²; auf jeden Fall wenn < 30 ml/min/1,73 m²) sollte niedermolekulares Heparin durch unfraktioniertes Heparin ersetzt werden. Eingriffe mit geringem BlutungsrisikoEingriffe mit hohem Blutungsrisiko  Fortführung der Vitamin K-Antagonisten- therapie (INR im niedrig therapeutischen Bereich halten)  Absetzen der Vitamin K-Antagonisten- therapie und Weiterbehandlung mit niedermolekularem Heparin entsprechend dem thromboembolischen Risiko (Gering-, Mittel- oder Hochrisikoschema) Bridging-Positionspapier der DGK

Periprozeduraler Ablauf der Überbrückungstherapie bei Vitamin K-Antagonisten (am Beispiel Phenprocoumon) durch niedermolekulare Heparine bei Patienten mit geringem bzw. hohem Thromboembolierisiko (modifiziert nach De Caterinal et al. (ESC) 2007). Bei Niereninsuffizienz (optional wenn glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m²; auf jeden Fall wenn < 30 ml/min/1,73 m²) sollte niedermolekulares Heparin durch unfraktioniertes Heparin ersetzt werden. geringes thromboembolisches Risikohohes thromboembolisches Risiko  Vitamin K-Antagonistentherapie bis ca. 7 Tage vor dem Eingriff  Niedermolekulares Heparin zur Thrombo- embolieprophylaxe periprocedural  Wiederbeginn der Vitamin K- Antagonistengabe innerhalb 24 h und Absetzen des niedermolekularen Heparin, wenn INR im therapeutischen Bereich (eventuell Halbdosistherapie mit niedermolekularem Heparin bei gering- mittleren Risiko ab 48h postoperativ bis zum therapeutischen INR)  Vitamin K-Antagonistentherapie bis ca. 7 Tage vor dem Eingriff  Beginn von niedermolekularem Heparin in therapeutischer Dosis 3-5 Tage (INR- Kontrolle) vor dem Eingriff (24 h vor dem Eingriff letzte Gabe)  Niedermolekulares Heparin zur Thrombo- embolieprophylaxe periprocedural  Wiederbeginn der Vitamin K- Antagonistengabe innerhalb 24h und niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosis (soweit möglich nach chirurgischer Maßgabe)  Absetzen der niedermolekularen Heparine sobald INR im therapeutischen Bereich Bridging-Positionspapier der DGK

Risikoadaptation der Intensität der Überbrückungstherapie bei Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten gering thromboembolisches Risiko mittelhoch niedermolekulares Heparin in Thromboembolieprophylaxe- Dosis bzw. unfraktioniertes Heparin in Thromboembolieprophylaxe- Dosis niedermolekulares Heparin in therapeutischer (oder halb- therapeutischer) Dosis oder bei hohem Blutungsrisiko in Thromboembolieprophylaxe- Dosis bzw. unfraktioniertes Heparin in entsprechender Dosierung niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosis bzw. unfraktioniertes Heparin in Standarddosis

Bridging-Positionspapier der DGK Individualisierung ●Insbesondere bei mittleren Risiken vorher Entscheidung, ob die Vermeidung eines thromboembolischen Ereignisses oder einer Blutung das vorrangige therapeutische Ziel ist. Bei Halbdosis-Therapie: günstige Compliance bei 1x täglich, aber möglicherweise höheres Blutungsrisiko als bei 2x täglich s.c. Gabe der halben Dosis ESC: Zwei Thromboembolie-Risikogruppen ACCP: Drei Thromboembolie-Risikogruppen

Bridging-Positionspapier der DGK Deutliche Inkongruenzen ●Bioklappenersatz < 3 Monate: - de Caterina R. et al. ESC Statement 2007 → high risk - Dunning I. et al. Guideline EACTS 2008 → low risk ●Duale Plättchenhemmung nach BM-Stent - Interventions-Leitlinie: 4(-6) Wochen - ESC-Leitlinie periop. Management: optimal bis 3 Monaten warten

Planung von PCI und Operation zur Verminderung von Stentthrombosen (modifiziert nach Silber S. et al., Der Kardiologe 2007, Clin Res Cardiol 2008) PCI oder Operation verschiebbar ?  Vermeidung einer präoperativen PCI mit Stentimplantation in den letzten 6 Wochen vor geplanter OP  Wenn PCI, nach Möglichkeit ohne Stentimplantation  Bei Stentimplantation Bevorzugung eines unbeschichteten Stents  Alternativ: Verschiebung der Operation (  4 Wochen nach BMS, ≥ 6 Monate nach DES), um vorzeitige Unterbrechung der dualen Plättchenhemmung zu vermeiden Grundsätzlich: Antikoagulantien können Plättchenfunktionshemmer nicht ausreichend wirksam ersetzen. Bridging-Positionspapier der DGK

Risikofaktoren für eine Stentthrombose nach Implantation unbeschichteter oder Medikamente freisetzender Koronarstents (mod. nach Silber S et al. Der Kardiologe 2007) Angiographische bzw. prozedurale Risikofatoren für eine Stentthrombose:  Kleine Gefäße  Lange Stents, multiple Stents, überlappende Stents  Multiple Läsionen, Mehrgefäßerkrankung, Mehrgefäß-PCI  Ostiale und Bifurkationsstenosen  Ungenügende Aufdehnung der Koronararterie, inkomplette Stententfaltung  Verbliebenes Restdissekat  Persistierender langsamer Blutfluss  Vorbestehende intrakoronare Thromben  Vorausgegangene intrakoronare Brachytherapie Patientenbezogene Risikofaktoren für eine Stentthrombose:  Unzuverlässige Einnahme/vorzeitiges Absetzen der dualen Thrombozyten- aggregtionshemmung  Akutes Koronarsyndrom oder vorausgegangener Myokardinfarkt  Diabetes mellitus  Erniedrigte linksventrikuläre Auswurffraktion  Niereninsuffizienz  ASS- und / oder Clopidogrel-„Resistenz“

Bei unaufschiebbaren Operationen  Soweit möglich, keine Unterbrechung der dualen Plättchenhemmung  Ansonsten ASS-Monotherapie und für einige Tage (unter stationären Bedingungen möglichst mit PCI-Bereitschaft im Haus) Absetzen von Clopidogrel / Prasugrel. ▪ Diskussion eventueller präoperativer Gabe von Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren mit kurzer Halbwertszeit bei Patienten mit hohem koronaren Risiko (Individualentscheidung – keine gesicherte Datenlage)  Generell sollten operative Eingriffe bei Patienten nach Stentimplantation unter dualer Plättcheninhibition bei Absetzen letzterer nur in Zentren durchgeführt werden, an denen eine interventionelle kardiologische Abteilung verfügbar ist. Vollständige Beendigung der dualen Plättchenhemmung kurz nach PCI d.h. in den ersten 2-3 Wochen nach unbeschichteten Stent bzw. in den ersten ca. 3-6 Monaten nach Implantation eines Medikamente freisetzenden Stents wegen des dann erhöhten Myokardinfarktrisikos vermeiden (gegebenenfalls intensive Überwachung und Bereithalten einer PCI-Möglichkeit). Unter Berücksichtigung der Kriterien der Tabelle 7 ist u.U. auch von einer längeren Hochrisikophase für Stentthrombosen bei Vorliegen entsprechender Kriterien auszugehen. Bridging-Positionspapier der DGK Planung von PCI und Operation zur Vermeidung von Stentthrombosen (modifiziert nach Silber S. et al., Der Kardiologe 2007, Clin Res Cardiol 2008)

ESC-Leitlinie-präoperative Diagnostik Biondi-Zoccai GGL. et al. EHJ 27: 2006

ESC-Leitlinie-präoperative Diagnostik Burger W. et al. J Internal Med 257: 2005 Time between aspirin withdrawal and vascular event

ESC-Leitlinie-präoperative Diagnostik Burger W. et al. J Internal Med 257: 2005 Reasons for discontinuation of low-dose aspirin in 93 patients who presented with acute vasuclar syndromes (16 cerebral, 12 peripheral, 65 coronary)

periop. duale Plättchenhemmung nicht oder nur mit erhöhtem Risiko möglich periop. duale Plättchen- hemmung kontinuierlich problemlos möglich Operative Eingriffe < 6 Wochen nach BM-Stentimplantation bzw. <12 Monate nach DE-Stentimplantation elektiver Eingriffdringlicher Eingriff periop. duale Pälttchenhemmung kontinuierlich problemlos möglich Eingriff durchführbar Eingriff bis > 4 Wochen nach BM-Stent bzw Monate nach DE- Stent-Implantation verschieben ja nein duale Plättchen- hemmung periop. fortsetzen Bridging vergl. Tab.4 Für Stent- Thrombose- Risikofaktoren und Tab. 5 zur Bridgingplanung bald möglichst Wiederaufnahme der dualen Plättchen- hemmung

Bridging-Positionspapier der DGK Zusammenfassung ●klinisch häufiges Problem ●Datenlage begrenzt ●keine entsprechende Zulassung ●Positionspapier/Leitlinien z.T. uneinheitlich/widersprüchlich ●nur Grad “C“-Evidenzen (Expertenmeinung)

Sabatine MS., Clev Clin J Med: 76: 2009

Ticagrelor (AZD 6140): an oral reversible P2Y 12 antagonist Ticagrelor is a cyclo- pentyl-triazolo- pyrimidine (CPTP) Direct acting –Not a prodrug; does not require metabolic activation –Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y 12 receptor –Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel Reversibly bound –Degree of inhibition reflects plasma concentration –Faster offset of effect than clopidogrel –Functional recovery of circulating platelets within ~48 hours

PLATO study design 6–12 months treatment PCI = percutaneous coronary intervention; CV = cardiovascular; PI = principal investigator NSTEMI ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) (N=18,624) Clopidogrel-treated or -naive; randomized <24 hours of index event At randomization, 13,408 (72%) of patients were specified by the Investigator: intent for invasive strategy Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpoint: Total major bleeding Clopidogrel (n=6,676) If pre-treated, no additional loading dose; if naive, standard 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre-PCI) Ticagrelor (n=6,732) 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI)

Primary efficacy endpoint by clopidogrel loading dose Ticagrelor betterClopidogrel better Ti.Cl. Total Patients KM % at Month 12 HR (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) Clopidogrel loading dose (Pre-rand. + Study drug) Characteristic (0.67, 1.03)600 mg (0.74, 0.96)300 mg p value (Interaction)

Primary endpoint: CV death, MI or stroke Days after randomization K-M estimated rate (% per year) HR: 0.84 (95% CI = 0.75–0.94), p= Clopidogrel Ticagrelor No. at risk Clopidogrel Ticagrelor 6,676 6,732 6,129 6,236 6,034 6,134 5,8814,815 4,889 3,680 3,735 2,965 3,0485,972 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

Total major bleeding Major bleeding and major or minor bleeding according to TIMI criteria refer to non-adjudicated events analysed with the use of a statistically programmed analysis in accordance with definition described in Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001–15; NS = not significant NS 0 K-M estimated rate (% per year) PLATO major bleeding TIMI major bleeding Red cell transfusion PLATO life- threatening/ fatal bleeding Fatal bleeding Ticagrelor Clopidogrel

Dabigatran Dabigatran Etexilate, a pro-drug, is rapidly converted to dabigatran 6.5% bioavailability, 80% excreted by kidney Half-life of hours Phase 2 data identified 110 mg BID and 150 mg BID as viable doses

Stroke or Systemic Embolism Dabigatran 110 vs. Warfarin Dabigatran 150 vs. Warfarin Non-inferiority p-value <0.001 Superiority p-value 0.34 <0.001 Margin = 1.46 HR (95% CI) Warfarin betterDabigatran better