Das Herz als Thrombemboliequelle – Optionen jenseits der Cumarine Carsten Zobel HERZZENTRUM DES UNIVERSITÄTSKLINIKUMS KÖLN

Seite 2 Jährlich cirka Schlaganfälle in Deutschland Eine der häufigsten internistischen Erkrankungen Häufigste Ursache für permanente Behinderung Dritthäufigste Todesursache % aller Schlaganfälle sind kardioembolisch

Seite 3 Kardioembolische Ursache ist wahrscheinlich: Plötzlicher Beginn, erster und schwerer Schlaganfall, keine TIA Schwerer Schlaganfall bei älteren Menschen Vorrangegangene Infarkte in verschiedenen zerebralen Stromgebieten Zusätzliche systemische Embolien Kortikale Beteiligung oder große striatokapsuläre Infarkte Hyperdenses Mediazeichen Rasche Rekanalisation einer großen zerebralen Arterie Pepi et al Eur J Echo 2010

Seite 4 Pepi et al Eur J Echo 2010 Sichere potentielle intrakardiale Emboliequellen Vorhofflimmern Frischer Myokardinfarkt LV-Aneurysma Kardiomypathien Intracardiale RF (Thrombus, Tumor, Fibroelastoma, Marantische Vegetationen) Rheumatische Klappenerkrankungen Atheromatöse Plaques im Aortenbogen Endokarditis Kunstklappen

Seite 5 Pepi et al Eur J Echo 2010 Fragliche potentielle intrakardiale Emboliequellen Mitralklappenprolaps Mitralringverkalkung Aortenstenose mit Kalk Atriales Septumaneurysma Persistierendes Foramen ovale Große Lambl-Exkreszensen

Seite 6 Pepi et al Eur J Echo 2010 Diagnose einer kardiale Emboliequelle Abwesenheit zerebrovaskuläre Erkrankung + Potentielle kardiale Emboliequelle = Selten eindeutige Diagnose

Seite 7 Phenprocoumon

Seite 8 Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo W vs. W (fixe niedrige Dosierung) W vs. ASS W vs. ASS + Clopidogrel Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Antikoagulantien im Vergleich

Seite 9 Nicht-vorhersagbares Ansprechen Regelmäßige Gerinnungskontrolle Wirkungsbeginn / Wirkungsende langsam Warfarin-Resistenz Zahlreiche Arzneimittelwechselwir kungen Zahlreiche Nahrungs- Arzneimittel- Wechselwirkungen Häufige Dosisanpassungen Enges therapeutisches Fenster (INR-Bereich 2-3) Ansell et al. Chest 2008;133;160S-198S Nachteile von Phenprocoumon

Seite 10 Dabigatran

Seite 11 Dabigatranetexilat ist das oral verfügbare Prodrug von Dabigatran, einem reversiblen, direkten Thrombininhibitor Halbwertszeit von h ~ 80 % renal ausgeschieden 6,5 % Bioverfügbarkeit Schneller Wirkungseintritt Vorhersagbare und gleichbleibende gerinnungshemmende Wirkung Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich Dabigatran

Seite 12  Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0)  Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Vorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor (CHADS2) Keine Kontraindikationen Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 RELY-Studie

Seite 13  Anamnestisch Herzklappendefekt Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage  Kontraindikationen gegen Warfarin  Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B.  GI-Blutung < 1 Jahr  Hämorrhagische Diathese  Notwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHF  Unkontrollierter arterieller Hypertonus  Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min)  Bestehende Lebererkrankung Auschlusskriterien

Seite 14 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag Warfarin Randomisiert Durchschnittsalter (Jahre)71,471,571,6 Männer (%)64,363,263,3 CHADS 2 -Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%) 2,1 32,6 34,7 32,7 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 30,9 37,0 32,1 Früherer Schlaganfall/TIA (%)19,920,319,8 Früherer Myokardinfarkt (%)16,816,916,1 Art. Hypertonie (%)78,878,9 Diabetes mellitus (%)23,423,123,4 Herzinsuffizienz (%)32,231,831,9 ASS bei Studienbeginn (%)40,038,740,6 Warfarin-naiv (%)50,150,248,6 RELYEingeschlossene Patienten

Seite 15 0,500,751,001,251,50 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit p-Wert <0,001 p-Wert 0,34 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 HR (95 % CI) Primärer Endpunkt (Schlaganfall oder Embolie)

Seite 16 RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49) p<0,001 Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56) p<0,001 Anzahl der Ereignisse D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin [0,10 %/J] [0,38 %/J] [0,12 %/J] - 74 % - 69 %

Seite 17 Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07) p=0,31 RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93) p=0,003 n = 322 / 6015 n = 375 / 6076n = 397 / 6022 % pro Jahr 2,71 3,11 3,36 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 D110 mg 2x/TagD150 mg 2x/TagWarfarin - 20 %

Seite 18 RELYUnerwünschte Ereignisse D 110 mg 2x/Tag (%) D 150 mg 2x/Tag (%) Warfarin (%) Dyspepsie11,8*11,3*5,8 Dyspnoe9,39,59,7 Schwindel8,18,39,4 Periphere Ödeme7,9 7,8 Müdigkeit6,6 6,2 Husten5,7 6,0 Brustschmerz5,26,25,9 Arthralgien4,55,55,7 Rückenschmerzen5,35,25,6 Nasopharyngitis5,65,45,6 Diarrhoe6,36,55,7 Harnwegsinfekt4,54,85,6 Vorhofflimmern5,55,95,8 Infektion der oberen Atemwege4,84,75,2 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin

Seite 19 Zusammenfassung RELY Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag): 150 mg 2x/Tag – signifikant bessere Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate schwerer Blutungen 110 mg 2x/Tag – vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter Reduktion schwerer Blutungen Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären Mortalität

Seite 20 Rivaroxaban

Seite 21 Rivaroxaban

Seite 22 ROCKET-AF Studiendesign

Seite 23 ROCKET-AF Ausschlusskriterien

Seite 24 ROCKET-AFEingeschlossene Patienten

Seite 25 ROCKET-AFEingeschlossene Patienten

Seite 26 ROCKET-AF Primärer Endpunkt

Seite 27 ROCKET-AFPrimärer Endpunkt

Seite 28 ROCKET-AFSekundäre Endpunkte

Seite 29 ROCKET-AFSekundäre Endpunkte

Seite 30 ROCKET-AFPrimäre Endpunkte

Seite 31 ROCKET-AFUnerwünschte Wirkungen

Seite 32 Zusammenfassung ROCKET-AF Effektivität: Rivaroxaban ist Warfarin im Bezug auf die Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embilien nicht unterlegen Während der Einahme von Rivaroxaban war das Präparat Warfarin überlegen In der „Intention to Treat Analyse“ (Inklusive 30 Tage nach Absetzen) ergab sich keine Überlegenheit Sicherheit: Kein Unterschied bei unerwünschten Wirkungen und Blutungskomplikationen Weniger fatale und intrazerebrale Blutungen unter Rivaroxaban

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Seite 38 Zusammenfassung Sowohl Dabigatran als auch Rivaroxaban sind vielversprechende Alternativen zur etablierten Therapie mit Vitamin K Antagonisten Sie werden in Zukunft zu einer deutlichen Vereinfachung und zu einer größeren Sicherheit der therapeutischen Antikoagulation führen. Apixaban ist Ass bei Patienten die keinen VKA bekommen können deutlich überlegen