ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclinhaltigen, (neo-)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern GBG 37 DIASATZ

Effekte der Chemotherapie am Ovar

(nach Block 1952, Gougeon 1994) Chemo therapie

POF Wirkungen der Chemo am Ovar Chemo-Effekt ist zeit- und altersabhängig, in vitro: 1. Zerstörung der Granulosazellen  Oozyten gehen kaputt 2. Apoptose d. Pregranulosazellen  Untergang der Primordialfollikel Tiermodell: Chemo erhöht Abort-/ Fehlbildungs-Rate POF Meirow, D: Mol Cell Endocrinol. 2000 Nov 27;169(1-2):123 Blumenfeld Z: Curr Opin Obstet Gynecol. 2003 Oct;15(5):359 Ataya K, Moghissi K: Steroids. 1989 Dec;54(6):607-26

Premature Ovarian Failure POF Premature Ovarian Failure

Chemoth. – induzierte Ovarinsuffizienz - Symptome - Psychisches Trauma  prämature Ovarialinsuff. Hitzewallungen, Schweissausbrüche Vaginalatrophie Dyspareunien Libidoverlust Stimmungsschwankungen Kognitive Dysfunktion Ängstlichkeit

Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe Probleme > 1/3 aller neuen MaCa in Prämenopause Alter bei Geburt  (USA Alter bei Geburt >35 Jahre: 1980: 24%; 1999 46 %) Alter bei Erstgeburt  aggressivere Therapie  Gesamtüberleben  Ovarialinsuffizienz  Morbidität + Mortalität  HRT nach MaCa ?? HERS: JAMA 288;2002:58; Beral V: Lancet 362;2003:419 Holmberg L: Lancet. 2004 Feb 7;363(9407):453 Minton SE Cancer Control 9;2002:466 Emens LA: Clin Ca Res 9, Suppl;2003:486s Friedlander M: Intern Med J. 2003 Aug;33(8):372

Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe Langzeit-Probleme Kognitive Funktion Vitalität  Lebensqualität  Klimax-Syndrom  besonders „junge“ Frauen leiden Reproduktion bei Nullipara Ganz PA: JCO 21;2003: 4184 Tchen N: JCO 21;2003:4175 Nystedt M: JCO 21;2003: 1836 de Haes H: JCO 21;2003:4510 Duffy CM: JCO;2005:766

Prävention POF

Modellvorstellung zum Einfluss der Chemotherapie auf die Ovarfunktion Hypophyse GnRH FSH / LH Stimulation Ovar Aktivierte Follikel Zerstörung der aktivierten Follikel Chemo Hypothalamus Hypophyse Goserelin Keine Stimulation Ovar Ruhende Follikel Schutz der Follikel, Ruhigstellung durch Goserelin während der Chemotherapie Chemo

Chemo – GnRH Wirksamkeit 6 Affen einseitige Ovarektomie Chemo GnRH+Chemo 2. Ovarektomie Anzahl d. Follikel Differenz vor Chemo nach Chemo absolut % Chemo 13067+4756 4565+1766 8501+1766 65 + 3 GnRH+Chem 8456+2264 6419+2555 2037+ 291 29 + 9 Ataya K:Biol Reprod. 1995 Feb;52(2):365

Ovarschutz HR-negative Patn.

Ovarschutz HR-negative MaCa Patn. Probleme? Nachteile: nein! Empfehlung: 3-4 Wo vor Chemo beginnen 3-4 Wo nach Chemo beenden Wiedereinsetzende Hormonproduktion ohne Bedeutung für mögliche okkulte Tumorzellen Aber: Amenorrhoische HR- Patn. Nachteile! ZORO = Zoladex Rescue of Ovarien Function

MaCa / andere Malignome Ovarschutz: MaCa / andere Malignome

Patientin vor Chemotherapie Multicenterstudie zur Ovar-Protektion mit Zoladex bei Lymphompatientinnen Patientin vor Chemotherapie Teilnahme an der Studie Rekrutierung begonnen ! Teilnahme abgelehnt Randomisierung Zoladex Orales Kontrazeptivum Kontrollgruppe Bestimmung v. LH, FSH, Prolaktin, E2, P, Testosteron, DHEAS, Inhibin im Abstand von 4 Wochen und 1, 3, 6 und 12 Monate nach Abschluss der Therapie. Weitere Kontrollen jährlich bis zur Menopause

„Treatment-related morbidity and long-term sequelae related to chemotherapy-induced amenorrhea are assuming greater importance as the number of breast cancer survivors increases.“ SE Minton & PN Munster: Cancer Control 9;2002:466

(Zoladex Rescue of Ovarien Function) ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern

ZORO: Design R Design randomisiert, mulizentrisch, offen, Phase II LKP Prof. Dr. med. Gerber, Uniklinik Rostock Zentren geplant 20 / ist 20 Patn Ziel 62 Patientinnen Einschluß 1. Pat: 8.3.2005 Ist: 8 (27.7.2005) Rekrutierung geplant 12 Monate Neo-/adjuvante Chemotherapie Stratifizierung per Zentrum R Neo-/adjuvante Chemotherapie + Goserelin * 3,6 mg /4 Wochen *Erste Goserlingabe >2 Wochen vor Start der Chemotherapie

ZORO: Studienziele Primäres Studienziel:  Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie   Sekundäre Studienziele: Vergleich der Compliance, Nebenwirkungen, Lebensqualität, Menopausensymptoms – Skala, Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten, Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation, Schwangerschaftrate

ZORO: Einschlusskriterien Schriftliches Einverständnis Vorliegen der komplette Baselinedokumentation bei GBG Alter 18 bis 45 Jahre Patientin wünscht Erhaltung ihrer Ovarialfunktion Spontane u. regelmäßige Menstruation vor Studieneintritt (FSH unter 20 mlU /ml) Histologisch gesichertes primäres uni- oder bilaterales Mammakarzinom mit Indikation zur anthracyclinhaltigen Polychemotherapie Hormonrezeptor-negativer Tumor (ER-/PR-) Keine klinische Evidenz für ein Lokalrezidiv oder Fernmetastrsierung; komplettes Staging innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt inkl. bilaterale Mammographie oder Brust-MRI, Röntengenthorax Karnofsky-Index > 80 % Lebenserwartung mind. 10 Jahre (unabhängig von Diagnose MCa) Normale Organfunktion inkl. Labor (Erythro-, Leuko- u. Thrombozyten, Serum Kreatinin, Bilirubin, Transaminasen) Kooperationsbereitschaft der Pat. für Therapie und Nachbeobachtung. Therapie u. Nachbeobachtung müssen am Zentrum durchgeführt werden.

ZORO: Ausschlusskriterien Bekannte Hypersensitivität gegenüber Studienmedikation Vorherige zytotoxische Behandlung Verdacht auf (primäre oder sekundäre) Ovarialinsuffizienz Schwangere oder stillende Frauen; Für Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen auch adäquate, nicht-hormonelle Kontrazeptiva während der Studientherapie verwenden. Hormonelle Kontrazeptiva müssen vor der ersten Gabe von Goserelin abgesetzt werden. Andere schwerwiegende Erkrankungen oder medizinische Umstände, die verhindern, dass die Studie richtig verstanden wird und das Einverständnis zur Studie gegeben werden kann. Jeder maligne Zweittumor (früher u. gegenwärtig), außer Hautbasaliom oder in situ Karzinom der Cervix) Gleichzeitige experimentelle Behandlungen oder spezifische, systemische, antitumorale Therapien Gleichzeitige Behandlung mit Sexualhormonen. Die Behandlungen müssen vor Studieneintritt abgesetzt werden

ZORO: Pre-Study Screening In Goserelin-Gruppe muss vor Beginn der CHT Supression der Ovarien nachgewiesen sein ! E2 >50 pg/mg und LH >10 ml/ml

ZORO: Behandlung und Nachbeobachtung

ZORO: Zentren Kiel, UFK Lübeck, UFK Rostock, UFK Berlin, Charité Berlin Praxis Dr. Klare Düsseldorf, Luisenkrankenhaus Köln, UFK Stendal, Johanniterkrankenhaus Frankfurt, UFK Kassel, Elisabethen Kh. Marburg, UFK Erlangen, UFK Kempten, Klinikum München ,LMU München, Rot Kreuz Regensburg, Caritas St. Josef Neunkirchen, Klinikum Karlsruhe St. Vicentius Stuttgart Marienhospital Tübingen UFK

ZORO: Verantwortlichkeiten Sponsor GBG Forschungs GmbH Schleussnerstr. 42 63263 Neu-Isenburg zoro@germanreastgroup.de www.germanbreastgroup.de Leiter der klinischen Prüfung Prof. Dr. B. Gerber Universitätsfrauenklinik Rostock Südring 81, 18075 Rostock Tel: +49-0381-4401-4500 bernd.gerber@med.uni-rostock.de Projektmanagement Dr. Cecilia Hanne GBG Forschungs GmbH Tel: +49 (0) 6102 79874-0 Fax: + 49 (0) 6102 79874-40 hanne@germanbreastgroup.de Datenmanagement (IntTrial) / Biometrie SKM Creative Research Solutions Tel: +49 (0) 611 97456-11 Fax: +49 (0) 611 97456-66 zoro@skm-cro.de SAE-Fax: 06102-798 74 40 - Die ZORO - Studie wird finanziell und mit Medikation durch AstraZeneca unterstützt -

ENDE

Optionale, zusätzliche Folien: ZORO-Studienfolie mit Bildern Ergebnisse Zebra – Studie Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies Überleben Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe Folie zur „alten Frau“ nach Chemotherapie

(Zoladex Rescue of Ovarien Function) ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarien Function) Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclin-haltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern Primäres Studienziel:  Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie   Sekundäre Studienziele: Vergleich der Compliance Nebenwirkungen Lebensqualität Menopausensymptoms – Skala Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation Schwangerschaftrate

ZEBRA - Wirksamkeit Krankheitsfreies Überleben > 2.5 Jahren unter Zoladex Einfluss der Amenorrhoe nach Therapieende 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Wiederkehr d. Menstruation Permanente Amenorrhoe Anteil Pat. lebend und krankheitsfrei Größe der Subgruppe bei 2.5 Jahre: 327 Patientinnen 1 (3.5) 2 (4.5) 3 (5.5) 4 (6.5) 5 Krankheitsfreies Überleben (Jahre) Jonat, W: JCO 20;2002:4628

Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies Überleben

Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe Autor Shapiro CL, JCO 2001;19:3306 Powles TJ, JNCI 1998; 90:704 Saarto T JCO 1997; 15:1341 Delmas PD, JCO 1997; 15:955 Fogelman I, Osteop Int 2003;14:1001 Patien-tinnen 35   118* 22 26 43 Alter (med./ mittl. Jahre) 44   kA 47 kA  Knochendichteverlust nach > 1 Jahr in %  Schenkelhals   - 4,6 kA - 1,9 KA - 6,5 Lendenwirbel - 7,7 - 4,0 - 6,8 - 2,7 - 4,5 *die meisten Patientinnen hatten Chemotherapie und Tamoxifen erhalten; kA = keine Angaben

Prämenopause  Postmenopause - Klimax-Syndrom - Osteoporose - HRT - Urogenitale Atrophie Vom MammaCa geheilt, aber „alte Frau“ 

All others may have to present datas“ „In God we trust. All others may have to present datas“ Editor Arch Surg