Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril

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1 Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril
Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie: RAAS-Blockade zur Reduzierung des langfristigen Funktionsverlustes der Nieren

2 Angiotensin II: Entscheidender Faktor in der Pathophysiologie von Nephropathien
Glomerulärer Druck Oxidativer Stress Entzündung Angiotensin II Hyperfiltration, Glomerulokapilläre Hypertonie Wachstum von Zellen und Gewebe Angiotensin II spielt bei Nephropathie eine zentrale Rolle. Ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) führt verstärkt zu systemischem wie auch glomerulärem Hochdruck, was zu einer hämodynamischen Schädigung des vaskulären Endothels und Glomerulus führen kann.1 Der wichtigste Bestandteil des RAAS ist Angiotensin II. Dieses Hormon vermittelt eine Reihe von Reaktionen. Vor allem kommt es zu einem unmittelbaren Blutdruckanstieg, weil sich die renalen Gefäße verengen. Außerdem wird Aldosteron sezerniert, wodurch sich die Resorption von Natrium und Wasser erhöht. Angiotensin II spielt bei Hypertonie eine komplexe Rolle. Die Blutdruck erhöhende Wirkung vollzieht sich über mehrere Feedback-Schleifen: Chronisch erhöhte Angiotensin-II-Werte bewirken Hypertonie; diese aktiviert das Angiotensin II noch weiter, was den Blutdruck zusätzlich anhebt.2 Außerdem fördern Angiotensin II und Aldosteron direkt die Entstehung von Fibrosen und Entzündungen und können die Niere auch auf diesem Weg schädigen.1 Die meisten pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II werden vom AT1-Rezeptor verursacht.1 Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004;116:263–272. Erhardt LR. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the promise of blocking the renin-angiotensin system. Int J Clin Pract 2003;57:211–218. Chronische Nephropathie Verlust von Nephronmasse Glomerulosklerose Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272

3 Verlauf der diabetischen Nephropathie (Typ-II-Diabetes)
Klinisch manifeste Typ-II-Diabetes Funktionale Veränderungen1) Hypertonie Mikroalbuminurie  Makroproteinurie Strukt. Veränderungen2) Wann genau eine Typ-II-Diabetes beginnt, ist oft schwer zu bestimmen. Die klinische Diagnose erfolgt meist Jahre später.1 Bis dahin ist vielleicht schon eine Hypertonie, Nephropathie und kardiovaskuläre Erkrankung entstanden.2–4 In etwa 40 % aller neu diagnostizierten Fälle von Typ-II-Diabetes hat sich bereits eine Hypertonie entwickelt.3 Erhöhter systolischer Blutdruck beschleunigt den Verlauf von diabetischen (Typ II) Nephropathien.5 Ein wesentliches Behandlungsziel muss darin bestehen, dass das Fortschreiten der Erkrankung hin zum terminalen Nierenversagen verhindert oder zumindest verlangsamt wird. Wirksame Blutdrucksenkung bei hypertensiven Diabetikern beeinflusst eine eventuell vorhandene Mikroalbuminurie günstig und verlangsamt das Fortschreiten der Nephropathie.6,7 Diabetische Nephropathie umfasst drei Stadien: 1. Mikroalbuminurie (Harnausscheidung von Albumin: 30–300 mg/die bzw. 20–200 µg/min), 2. Makroalbuminurie oder Proteinurie (> 300 mg/die bzw. 200 µg/min) und 3. terminales Nierenversagen.1 Mikroalbuminurie ist als erstes klinisches Signal einer diabetischen Nierenschädigung sowie als Vorbote einer progressiven Nephropathie zu werten.8 Patienten mit Mikroalbuminurie haben außerdem ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen. Makroalbuminurie zeigt an, dass bereits eine beträchtliche diabetische Nephropathie vorliegt und mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist. Zu den Risikofaktoren für das Entstehen einer diabetischen (Typ II) Nephropathie zählen die ethnische Zugehörigkeit (Häufung unter den australischen Ureinwohnern, Maori, Afro-Amerikanern, Mexikanern sowie manchen Indianerstämmen, insbesondere den Pima-Indianern), das Geschlecht (höheres Risiko bei männlichen als bei weiblichen Afro-Amerikanern), Hypertonie, Nierenerkrankungen in der Familie, Nikotinkonsum, schlechte diabetische Einstellung sowie Hypercholesterinämie.9–11 Wenn bereits strukturelle Veränderungen eingetreten sind und nichts unternommen wird, sinkt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kontinuierlich ab, bis das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz erreicht ist und eine Dialyse erforderlich wird.1 Grundy SM et al Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1999;100:1134–1146.  Mogensen CE, et al. Blood pressure elevation versus abnormal albuminuria in the genesis and prediction of renal disease in diabetes. Diabetes Care. 1992;15:1192–1204.   The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): 1. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens. 1993;11:309–317. American Diabetes Association. Screening for diabetes (position statement). Diabetes Care 2001;24(Suppl 1):S21–S24. Gall MA, et al. The course of kidney function in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetologia. 1993;36:1071–1078.  Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. N Engl J Med 1996;335:1682–1683. Ravid M, et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med. 1993;118:577–581. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1999;33:1004–1010. Ritz E, Stefanski A. Endocrine disturbances of calcium metabolism in uremia: renal causes and systemic consequences. Kidney Int. 1996;49:1765–1768. Bretzel RG. Effects of antihypertensive drugs on renal function in patients with diabetic nephropathy. Am J Hypertens. 199;10(9 Pt 2):208S–217S. Ismail A, et al. The role of infection in atherosclerosis and coronary artery disease: a new therapeutic target. Heart Dis. 1999;1:233–240.  Rückgang der GFR TNI3) Kardiovaskulärer Tod Diagnose 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 20 Jahre 30 Jahre 1) Veränderte Hämodynamik in der Niere, glomeruläre Hyperfiltration 2) Verdickung der glomerulären Basalmembran , Vergrößerung des Mesangium , mikrovaskuläre Veränderungen +/– 3) Terminale Niereninsuffizienz

4 Stadien der Nephropathie im diabetischen Krankheitsverlauf
Im Rahmen der UKPDS-Studie (UK Prospective Diabetes Study) wurden 5102 neu diagnostizierte Typ-II-Diabetiker bis zu 15 Jahre lang beobachtet.1 Anhand eines Markov-Modells wurde die Prävalenz der diversen Nephropathie-Stadien über Zeiträume von bis zu 25 Jahren berechnet. Es handelte sich um eine randomisierte unverblindete klinische Studie, in der die Auswirkungen von intensiver gegenüber nicht intensiver Blutdruck- und Blutzuckerregulierung untersucht wurden. Alle Patienten wurden daher zumindest standardmäßig behandelt. Trotzdem betrug bei den Patienten mit Mikroalbuminurie die Zeit bis zur Diagnose einer Makroproteinurie oder eines anderen fortgeschrittenen Stadiums 11 Jahre. Adler AI et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225–232. Diagnose Adler et al. Kindey Int 2003;63:225–232

5 Diabetische Nephropathie und ihre Folgen
Häufigste Einzelursache von chronischem Nierenversagen und Dialyse Hohe kardiovaskuläre Mortalität Kostenintensive chronische Erkrankung Kosten allein in den USA 16,8 Milliarden Dollar pro Jahr (2001) Diabetes ist in den USA die häufigste Ursache von terminalem Nierenversagen.1 Das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen wächst bei Diabetikern mit Mikroalbuminurie (Harnausscheidung von Albumin 20–300 mg/die) um den Faktor 1,9 und bei Diabetikern mit Makroproteinurie (≥ 300 mg/die) um den Faktor 5,4.2 2001 wurden in den USA für diabetische Nephropathien 16,8 Milliarden Dollar ausgegeben.3 US Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Available at: Accessed 10th September, 2004. Gimeno Orna JA, et al. [Microalbuminuria and clinical proteinuria as the main predictive factors of cardiovascular morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes]. Rev Clin Esp 2003;203:526–531. Gordois A, et al. The health care costs of diabetic nephropathy in the United States and the United Kingdom. J Diabetes Complications 2004;18:18–26. USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States Gordois et al. J Diabetes Complications 2004;18:18–26 Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531

6 RAS-Blocker bei Nephropathie
ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker verlangsamen erwiesenermaßen das Fortschreiten von Nephropathie Erhöhter renoprotektiver Nutzen gegenüber anderen blutdrucksenkenden Medikamenten Experimentelle Vergleichsstudien zu ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigen: Ähnliche Verbesserungen der glomerulären Hämodynamik Renoprotektive Äquivalenz (in diversen Nephropathie-Modellen) Angiotensin II ist ein zentraler Auslöser von hämodynamischen sowie anderen nierenschädigenden Prozessen. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker wurden in zahlreichen klinischen Studien untersucht.1 • ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker reduzieren bei Diabetikern die Progression zu terminalem Nierenversagen.1 Die renoprotektive Wirksamkeit von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigte sich in Tiermodellen als gleichwertig.2 Aufgrund ihrer erwiesenen Wirksamkeit gelten AT1-Rezeptorblocker und ACE-Hemmer bei der US National Kidney Foundation als Medikamente der ersten Wahl bei diabetischer Nephropathie.3 Brenner, BM. The history and future of renoprotection. Kidney Int 2003;64:1163–1168. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEi to angiotensin II antagonists. Kidney Int. 2000;57:1803–1817. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;43(5 (Suppl 1)):S1–S290. Brenner. Kidney Int 2003;64:1163–1168 Taal. Kidney Int 2000;57:1803–1817

7 ACE-Hemmer bei diabetischer Nephropathie
ACE-Hemmer sind bei Typ-I-Diabetikern und Nichtdiabetikern mit Nephropathie erwiesenermaßen wirksam. Die Micro-HOPE-Studie bestätigte, dass ACE-Hemmer das Risiko von klinisch manifester Proteinurie und kardiovaskulären Ereignissen bei Diabetikern reduziert. Zur Zeit der Studienplanung für DESIGN vor 2001 galten ACE-Hemmer als erste Wahl für Diabetiker mit Nephropathie. Auch heute werden ACE-Hemmer bei Diabetikern mit Bluthochdruck immer noch am häufigsten eingesetzt. Ihr Anteil schwankt zwischen: 49 % der Patienten in Japan und 73 % der Patienten in Deutschland Captopril senkte bei Typ-I-Diabetikern mit Makroproteinurie (≥ 500 mg/day) und Serum-Kreatinin-Werten von  2,5 mg/dl das Risiko des kombinierten Zielkriteriums Tod/Dialyse/Transplantation gegenüber einem Placebo um 50 %.1 Bei Nichtdiabetikern mit Proteinurie > 1 g/die senkte Ramipril den Rückgang der GFR gegenüber einem Placebo um 40 %.2 Andere Resultate wie etwa aus der REIN-Studie (Ramipril efficacy in nephropathy) belegen ebenfalls die Wirksamkeit von ACE-Hemmern bei Nichdiabetikern.3 Micro-HOPE war eine Teilstudie von HOPE (Heart outcomes prevention evaluation study), in deren Rahmen Mikroalbuminurie sowie kardiovaskuläre und renale Befunde analysiert wurden. Dabei zeigte sich, dass Ramipril bei Diabetikern das Progressionsrisiko hin zur klinisch manifesten Nephropathie trotz vergleichbarer Blutdruckwerte gegenüber einem Placebo um 24 % reduzieren konnte.4 In den meisten Studien, aus denen hervorgeht, dass eine RAS-Hemmung kardiovaskuläre Komplikationen verhindert, wurden ACE-Hemmer verwendet. Da kardiovaskuläre Komplikationen die häufigste Todesursache bei Typ-I/II-Diabetikern sind, wurden ACE-Hemmer als besseres Antihypertonikum der ersten Wahl angesehen. Vor 2001 stammten die meisten klinischen Erkenntnisse zur Wirksamkeit von RAAS-Blockern aus klinischen Studien mit ACE-Hemmern. ACE-Hemmer wurden daher als erste Wahl für alle Diabetiker mit Nephropathie betrachtet.5 ACE-Hemmer werden in der klinischen Praxis häufig verschrieben. Je nach Land werden ACE-Hemmer an 49–73 % aller hypertensiven Diabetiker verschrieben.6 Lewis EJ, et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456–1462. GISEN group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:1857–1863. Remuzzi G, et al. Chronic renal diseases: renoprotective benefits of renin-angiotensin system inhibition. Ann Intern Med. 2002;136:604–615. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253–259. Vivian EM, Goebig ML. Slowing the progression of renal disease in diabetic patients. Ann Pharmacother 2001;35:452–463. Treatment Algorithms: Hypertension 3rd Edition. Datamonitor. Reference Code: DMHC1786. Publication Date: 24/07/02. London, UK. Lewis EJ, N Engl J Med 1993;329:1456–1462 GISEN group. Lancet 1997;349:1857–1863 Remuzzi et al. Ann.Intern.Med 2002:136: HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253–259 Vivian et al. Ann Pharmacother 2001;35:452–463 Treatment Algorithms: Hypertension 3rd Edition. Datamonitor London UK

8 AT1-Rezeptorblocker bei diabetischer Nephropathie
Die renoprotektive Wirkung von AT1-Rezeptorblockern bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie wurde in großen klinischen Studien nachgewiesen. RENAAL IRMA 2 IDNT Laut einschlägigen Richtlinien bilden AT1-Rezeptorblocker bei bestimmten Hypertonikern unbedingt die erste Wahl. Bei Typ-II-Diabetikern mit Hypertonie oder Nephropathie werden sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker empfohlen. 2001 wurden drei Großstudien zu AT1-Rezeptorblockern bei Patienten mit Typ-II-Diabetes und Nephropathie publiziert: – IRMA2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microlbuminuria study)1 – IDNT (Irbesartan diabetic nephropathy trial)2 – RENAAL (Reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan study)3 In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass AT1-Rezeptorblocker bei diesen Patienten dem Fortschreiten von Albuminurie, dem Ansteigen der Serum-Kreatinin-Werte sowie dem Entstehen einer terminalen Niereninsuffizienz entgegenwirken. Laut internationalen Richtlinien zur Behandlung von Hypertonie sind AT1-Rezeptorblocker in bestimmten Situationen (z.B. Linksherzhypertrophie und Herzversagen) unbedingt angezeigt.4,5 Bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie oder Hypertonie werden sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker als erste Wahl empfohlen.6–9 Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–878. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053. Chobanian AV, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560–2572. Johnson DW. Evidence-based guide to slowing the progression of early renal insufficiency. Intern Med J 2004;34:50–57. American Diabetes Association. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S65–S67. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1-266. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1):S1–S268. Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 JNC 7. JAMA 2003;289:2560–257; Johnson. Intern Med J 2004;34:50–57 American Diabetes Association. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S65–S67 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1-266 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1):S1–S268

9 Empfohlene Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie
Diuretika b-Blocker CKB ACE ARB Niereninsuffizienz ESH/ESC  (Schleife) Nichtdiabetische Nephropathie ESH/ESC  WHO/ISH  Diabetische (Typ I) Nephrop. ESH/ESC  WHO/ISH  Diabetische (Typ II) Nephrop. ESH/ESC  WHO/ISH  Proteinurie ESH/ESC   Diabetische Mikroalbuminurie WHO/ISH  Chronische Nephropathie JNC 7   Im Jahr 2003 erschienen drei verschiedene Richtlinien zur Behandlung von Hypertonie: ESH/ESC (Europäische Gesellschaft für Hypertonie/Kardiologie)1 WHO/ISH (Weltgesundheitsorganisation/Internationale Gesellschaft für Hypertonie)2 JNC 7 (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)3 Alle drei Richtlinien zeigen ein hohes Maß an Übereinstimmung. Sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker sind bei Patienten mit Nephropathie gegenüber anderen Blutdrucksenkern zu bevorzugen. Sowohl ESH/ESC als auch WHO/ESH empfehlen ACE-Hemmer bei Typ-I‑Diabetikern mit Nephropathie und AT1-Rezeptorblocker bei Typ-II‑Diabetikern mit Nephropathie. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053. Whitworth JA World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983–1992. Chobanian AV, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560–2572. ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 JNC 7. JAMA 2003;289:2560–257

10 Enalapril und Telmisartan – renoprotektive und antihypertensive Wirksamkeit
Telmisartan und Enalapril erzielen bei nicht diabetischen Hypertonikern eine vergleichbare Blutdrucksenkung. Telmisartan = weniger Nebenwirkungen (insbesondere Husten) Telmisartan und Enalapril reduzieren Proteinurie bei mittelschwerem Nierenversagen ähnlich wirksam. Telmisartan = weniger Nebenwirkungen Telmisartan reduziert bei chronisch nierenkranken Nichtdiabetikern nachweislich Mikroalbuminurie und Proteinurie. Enalapril stabilisiert bei normotensiven Typ-II-Diabetikern über einen Zeitraum von 5 Jahren die GFR. Enalapril und Losartan verbessern Proteinurie und GFR (Kreatinin-Clearance) bei Typ-II-Diabetikern ähnlich wirksam (Studiendauer: 1 Jahr) In einer Studie mit 522 nicht diabetischen Hypertonikern wurden mit Telmisartan und Enalapril über einen Zeitraum von 12 Wochen vergleichbare Blutdrucksenkungen erzielt. Telmisartan zeigte sich aber mit einer Husten-Inzidenz von 0,8 % besser verträglich als Enalapril mit 8,9 %.1 Ein 12-wöchiger Vergleich zwischen Telmisartan und Enalapril bei nicht diabetischen Hypertonikern mit mittelschwerem Nierenversagen brachte zutage, dass beide Medikamente eine ähnliche Blutdrucksenkung bewirkten; Enalapril war jedoch mit mehr Nebenwirkungen verbunden als Telmisartan (46 % gegenüber 27 %).2 Mehrere kleine Patientenkollektive haben gezeigt, dass Albuminurie bei Hypertonikern durch Telmisartan reduziert wird.3–5 In der ABCD-Studie (Appropriate blood pressure control in diabetes) stabilisierte Enalapril bei hypertensiven Typ-II-Diabetikern mit Mikroalbuminurie die Nierenfunktion.6 Zuvor waren ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker lediglich in einer Kurzzeitstudie verglichen worden. Losartan und Enalapril reduzierten in dieser einjährigen Studie die Albumin-Ausscheidung sowie den Rückgang der glomerulären Filtationsrate (GFR) ähnlich wirksam.7 Amerena J, et al. ABPM comparison of the anti-hypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. J Int Med Res 2002;30:543–552. Hannedouche T, et al. Evaluation of the safety and efficacy of telmisartan and enalapril, with the potential addition of frusemide, in moderate-renal failure patients with mild-to-moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254. Redón J, et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: relationship with blood pressure and microalbuminuria in telmisartan-treated hypertensive patients. Phamacogenomics J 2004; 351:1952–1961. Cupisti A, et al. Effect of telmisartan on the proteinuria and circadian blood pressure profile in chronic renal patients. Biomed Pharmacother 2003;57:169–172. Ryšavá R, et al. Influence of telmisartan on blood pressure and proteinuria in the patients with renal insufficiency and proteinuria. In: Timio M et al, editors. 10th European Meeting on Cardionephrology. Cardionephrology 8. Italy: Editoriale Bios, 2004, pp343–345. Estacio RO, et al. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B54-B64. Lacourcière Y, et al. Long-term comparison of losartan and enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58:762–769. Lacourcière et al. Kidney Int 2000;58:762–769 Amerena et al. J Int Med Res 2002;30:543–552 Hannedouche et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254 Estacio et al. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B54–B64

11 ACE-Hemmer versus AT1-Rezeptorblocker
Die unterschiedlichen Mechanismen, auf denen die RAS-Blockade durch ACE-Hemmer bzw. AT1-Rezeptorblocker beruht, sind aus klinischer Sicht potenziell von Bedeutung. Bis zur DETAIL-Studie lagen keine direkten klinischen Vergleiche zwischen diesen beiden wirksamsten renoprotektiven Medikamenten vor. Diese Lücke in der evidenzbasierten Medizin ist seit längerer Zeit bekannt Die DETAIL-Studie ist der erste Schritt, um diese Lücke zu schließen. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker haben verschiedene Wirkmechanismen und beeinflussen die diabetische Niere potenziell in unterschiedlicher Weise.1 Beide werden bei Diabetes des Typs I und II mit Nephropathie empfohlen, weil sie im Vergleich zu Placebos sowie RAAS-unabhängigen Antihypertensiva nachweislich bessere Ergebnisse bringen. Da ACE-Hemmer in den Studien zu AT1-Rezeptorblockern nicht eingesetzt wurde, liegen keine gesicherten Erkenntnisse darüber vor, ob eventuell die eine oder andere Variante zu bevorzugen ist.2,3,4 Außerdem sind kardiovaskuläre Komplikationen die häufigste Todesursache bei Diabetikern, und die vorhandenen Beweise über einen kardioprotektiven Effekt von RAAS-Blockern wurden hauptsächlich mit ACE-Hemmern gesammelt. Es liegen keine Vergleichsstudien zwischen ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern bei Diabetikern vor. Solche Studien sind aber notwendig, um herauszufinden, ob beide RAAS-Blocker-Varianten im Hinblick auf ihre kardio- und renoprotektive Wirksamkeit gleichwertig sind.5 Die DETAIL-Studie wurde aus der Erkenntnis geboren, dass ohne direkte Vergleichsdaten zwischen ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern in der therapeutischen Entscheidungsfindung eine Lücke besteht. Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004;116:263–272. Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:910–912. Thurman JM, Schrier RW. Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on blood pressure and the kidney. Am J Med 2003;114:588–598. Opie LH, Parving HH. Diabetic nephropathy: can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? Circulation 2002;106:643–645. Weber MA. Angiotensin II receptor blockers and cardiovascular outcomes: what does the future hold? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003;4:62–73. Hostetter. N Engl J Med 2001;345:910–912 Thurman, Schrier. Am J Med 2003;114:588–598 Opie, Parving. Circulation 2002;106:643–645

12 Eckdaten der Studie Kooperative Studie, unabhängiger Lenkungsausschuss
Rekrutierung von Teilnehmern ab August 1997 Beendigung der 5-jährigen Studiendauer (letzter Patient) im 1. Quartal 2004 39 Zentren in sechs Staaten: Dänemark Finnland Niederlande Norwegen Schweden Großbritannien DETAIL war eine kooperative Studie, die von unabhängigen Forscherteams verwaltet und koordiniert wurde. Die Daten wurden bei Boehringer Ingelheim Ltd. in Großbritannien (Bracknell, UK) verarbeitet und statistisch ausgewertet. Das Studienprotokoll wurde in jedem Zentrum von der institutionellen Prüfungskommission oder der zuständigen Ethikkommission genehmigt. Alle Patienten gaben vor Studienbeginn eine schriftliche Einwilligungserklärung. Die Studie war auf insgesamt 39 Zentren in Dänemark, Finnland, den Niederlanden, Norwegen, Schweden und Großbritannien an verteilt.1 Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

13 Studienziele Verlauf der GFR von hypertensiven Typ-II-Diabetikern mit Albuminurie bei Langzeitbehandlung mit: – Enalapril 10–20 mg (ACE-Hemmer) oder – Telmisartan 40–80 mg (AT1-Rezeptorblocker) Im Rahmen der DETAIL-Studie wurden die renalen Auswirkungen einer Langzeitblockade des Renin-Angiotensin-Systems bei Typ-II-Diabetikern verglichen, die gleichzeitig an Bluthochdruck und Albuminurie litten, deren GFR aber nur leicht im roten Bereich lagen. Zu beweisen war die Arbeitshypothese, dass die Behandlung mit Telmisartan gegenüber Enalapril keine Nachteile hat. Primäres Zielkriterium war die Entwicklung der GFR nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

14 Stellenwert der GFR Bester Gesamtindikator für die Nierenfunktion, große Aussagekraft zu kardiovaskulären Erkrankungen Schwache Korrelation mit Albuminurie Exakte Werte nur bei Direktmessung Vor DETAIL keine primär renoprotektiven Studien zu AT1-Rezeptorblockern mit Direktmessung der GFR Die GFR gibt Aufschluss über die gesamte Filtrationsrate sowie die funktionsgerechte Masse der Nieren.1 Bei schlechten GFR-Werten erhöht sich das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen.2–4 Die GFR korreliert nur schwach mit Albuminurie (einem weiteren gängigen Indikator für Nephropathien). Die Informationen, die aus diesen beiden Parametern über den Schweregrad von Nierenkrankheiten gewonnen werden, sind also voneinander unabhängig.5 Zwar lässt sich die GFR auch von den Serum-Kreatinin-Werten ableiten, wirklich genaue Resultate erhält man aber nur, indem man die Clearance einer trägen Substanz aus dem Harn misst.1 Um zuverlässig zu ermitteln, wie schnell sich die GFR verschlechtert, ist also Genauigkeit und Präzision erforderlich. Die Messungen sollten hierzu alle 6–12 Monate wiederholt werden, der Beobachtungszeitraum sollte nicht unter 2 Jahren liegen.6 Bis dahin war die GFR noch nie als primäres Zielkriterium für Behandlungen mit AT1-Rezeptorblockern herangezogen worden, weil das hierzu erforderliche Studiendesign technisch überaus anspruchsvoll ist. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266. Hostetter, TH. Chronic kidney disease predicts cardiovascular disease. N Engl J Med 2004;351:1344. Go AS, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–1306. Anavekar NS, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285–1295. MacIsaac RJ, et al. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:195–200. Levey AS, et al. Assessing the progression of renal disease in clinical studies: effects of duration of follow-up and regression to the mean: Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. J Am Soc Nephrol 1991;1:1087–1094. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266 Hostetter. N Engl J Med 2004;351:1344 Go et al. N Engl J Med 2004;351:1296–1306 Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:1285–1295 MacIsaac et al. Diabetes Care 2004;27:195–200

15 Studiendesign Prospektive multizentrische randomisierte Doppelblindstudie im Double-Dummy-Verfahren mit parallelen Behandlungsgruppen und forcierter Titration über 5 Jahre Telmisartan 80 mg* Telmisartan 40 mg Run-in- Phase E R n = 250 Bei der DETAIL-Studie handelte es sich um eine prospektive randomisierte Doppelblindstudie mit parallelen Behandlungsgruppen.1 Nach einer Run-in-Phase von einem Monat wurden die Gaben einen weiteren Monat lang auf Telmisartan 80 mg bzw. Enalapril 20 mg hochtitriert. Alle Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen, es bestand also in keinem Fall eine Unverträglichkeit. Nach einer Behandlungsdauer von 2 Monaten konnte bei diastolischen bzw. systolischen Blutdruckwerten von > 100 bzw. > 160 mmHg ein zusätzliches Antihypertensivum (Alpha- oder Beta-Blocker, Ca-Kanalblocker, Diuretikum) eingesetzt werden. Auch eine Dosisreduktion war nach 2 Monaten erlaubt. Die aktive Behandlungsdauer betrug insgesamt 5 Jahre. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Enalapril 10 mg Enalapril 20 mg* 1 Monat 1 Monat 59 Monate *Optionale Dosisreduzierung nach 2 Monaten auf Telmisartan 40 mg oder Enalapril 10 mg Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

16 Einschlusskriterien Männer und Frauen, Alter 35–80 Jahre
Typ-II-Diabetes (Ausbruch > 40 Jahre), Diät ± orale Antidiabetika oder Insulin Behandlung mit ACE-Hemmer  3 Monate (erwiesene Verträglichkeit) Leichte bis mittelschwere Hypertonie ( 180/95 mmHg) Makroskop. unauffällige Nierenmorphologie  12 Monate Albumin-Auscheidung 11–999 µg/min Serum-Kreatinin 140 µmol/l, HbA1c < 12 % GFR  70 ml/min/1,73 m² (Iohexol-Clearance) Bis auf Patienten mit schwarzer Hautfarbe konnten alle ethnischen Gruppen an der Studie teilnehmen.1 Die Typ-II-Diabetes war bei allen Patienten vor Studienbeginn (a) mittels Diät, (b) mindestens 1 Jahr lang mittels Diät plus orale Antidiabetika oder (c) mit Insulinpräparaten nach mindestens 1 Jahr oralen Antidiabetika behandelt worden.1 Alle Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen; somit war sichergestellt, dass in keinem Fall eine Unverträglichkeit bestand.1 Alle Patienten zeigten sonographisch, pyelographisch oder nuklearmedizinisch eine normale Morphologie der Nieren.1 Für die Albumin-Ausscheidungsrate wurde der Durchschnitt aus drei konsekutiven Nachtmessungen gebildet.1 Die GFR war normal oder allenfalls leicht reduziert (≥ 70 ml/min/1,73 m²).1 Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

17 Ausschlusskriterien Alle Krankheiten mit potenzieller Todesfolge (außer kardiovaskuläre Erkrankungen) Nicht diabetische Funktionsstörungen der Niere Einzelniere oder diagnostizierte Nierenarterienstenose NYHA-Klasse II–IV Überempfindlichkeit gegen verwendete Substanzen Bekannte Neigung zu Angioödemen Die Ausschlusskriterien umfassten alle Krankheiten – mit Ausnahme von kardiovaskulären Erkrankungen –, an denen der Patient im Studienverlauf potenziell sterben konnte. Auch Überempfindlichkeiten gegen in der Studie verwendete Substanzen oder Iohexol waren ein Ausschlusskriterium.1 Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

18 Zielkriterien Primäres Zielkriterium GFR nach 5 Jahren
Sekundäre Zielkriterien GFR nach 1, 2, 3 und 4 Jahren Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatinin nach 1, 2, 3 und 4 Jahren Klinische Vorfälle (Terminale Niereninsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, dekompensierte Herzinsuffizienz ) Gesamtmortalität Unbedenklichkeit Als primäres Zielkriterium wurde untersucht, wie tägliche Einzelgaben von Telmisartan 40–80 mg gegenüber Enalapril 10–20 mg die GFR nach 5 Jahren beeinflussen.1 Die Anforderungen an eine zuverlässige Verlaufsbestimmung der GFR2 waren in der DETAIL-Studie erfüllt: Genaue und präzise Messmethode für die GFR Wiederholte Messungen alle 6–12 Monate Beobachtungszeitraum von mindestens 2 Jahren Das zweite Zielkriterium umfasste die Entwicklung der GFR, Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatinin-Werte zu diversen Zeitpunkten im Studienverlauf.1 Neben der Gesamtmortalität wurde auch die Inzidenz von klinischen Vorfällen erhoben:1 Terminale Niereninsuffizienz Herzinfarkt Schlaganfall Dekompensierte Herzinsuffizienz Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Levey AS, et al. Assessing progression of renal disease in clinical studies: effects of duration of follow-up and regression to the mean. Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study group. J Am Soc Nephrol 1991;1:1087–1094. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

19 Ermittlung der GFR – Iohexol-Methode
Nichtionisches niedrigosmolares Röntgenkontrastmittel Exogener Marker der GFR Aufspüren winziger Mengen mittels HPLC Extrarenale Ausscheidung minimal Clearance mittels Einzelprobe 3–4 h nach Injektion von 3–5 ml Iohexol Mindestgenauigkeit 2–3 ml/min Um die GFR genau bestimmen zu können, muss die Plasma-Clearance einer nicht metabolisierbaren, frei diffundierbaren Substanz gemessen werden. Die konventionelle Methode hierzu wäre mittels Inulin-Clearance, was aber zeitraubend und umständlich ist. Iohexol-Clearance ist ein alternatives Verfahren, das bei Patienten mit normaler wie auch bei Patienten mit geschwächter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades ein hohes Maß an Präzision gewährleistet.1,2 Gaspari F, et al. Plasma clearance of nonradioactive iohexol as a measure of glomerular filtration rate. J Am Soc Nephrol 1995;6:257–263. Gaspari F, et al. Precision of plasma clearance of iohexol for estimation of GFR in patients with renal disease. J Am Soc Nephrol 1998;9:310–313. Gaspari, et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:257–263 Gaspari, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:310–313

20 Statistische Auswertung
Äquivalenzstudie (Non-inferiority study) Kovarianzanalyse (ANCOVA) auf behandlungsspezifische Veränderungen der GFR (Kovariate = Ausgangswerte) Kovarianzanalyse (ANCOVA) auf behandlungsspezifische Veränderungen der Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatinin-Werte Ermittlung der Trennschärfe (Power): Annahme von 25 % Studienabbrüchen pro Jahr Angenommene Standardabweichung bei den GFR-Veränderungen zwischen den Behandlungsarmen: 12 ml/min (errechnet aus der vorhandenen Literatur) Telmisartan ebenbürtig (wenn unteres Konfidenzintervall des kumulativen Unterschieds zu Enalapril < 10 ml/min/1,73 m2) Primär wurde die Äquivalenz (non-inferiority) von Telmisartan gegenüber Enalapril im Hinblick auf das primäre Zielkriterium (GFR nach 5 Jahren versus Ausgangswerte) ausgewertet. Mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurden die Behandlungsgruppen auf unterschiedliche Veränderungen der GFR analysiert, wobei die beteiligten Zentren (d.h. die jeweiligen Staaten) und die Ausgangswerte als Kovariate dienten. Auch die Veränderungen bei den Serum-Kreatinin-Werten und Albumin-Ausscheidungsraten wurden mittels ANCOVA ausgewertet. Die Auswertungen erfolgten auf Basis aller Patienten (full-analysis set) mittels LOCF-Methode (last observation carried forward). Mit anderen Worten: Für jeden Studienteilnehmer – also auch für die Studienabbrecher – wurde der letzte vorhandene Wert herangezogen. Als notwendige Stichprobengröße wurden 64 Patienten pro Behandlungsarm errechnet. Bei einer angenommenen Dropout-Rate von 25 % pro Jahr mussten somit insgesamt 272 Patienten (136 pro Behandlungsarm) rekrutiert werden. Die Standardabweichung wurde aus der vorhandenen Literatur errechnet und im Hinblick auf mögliche Abweichungen in der Studienpopulation erhöht.2–4 Wenn man dem Unterschied zwischen Telmisartan und Enalapril ein unteres Konfidenzintervall von < 10 ml/min/1,73 m2 zugrunde legt, so war der AT1-Rezeptorblocker dem ACE-Hemmer ebenbürtig. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Lacourcière Y, et al. Captopril or conventional therapy in hypertensive type II diabetics. Three-year analysis. Hypertension 1993;21:786–794. Lebovitz HE, et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM: role of baseline albuminuria. Kidney Int 1994;45(Suppl):S150–155. Ravid M, et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993;118:577–581. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

21 Ausgangswerte zu Studienbeginn*
Telmisartan Enalapril (n = 120) (n = 130) Männer (73 %) (73 %) Weiße Hautfarbe 118 (98 %) (98 %) Mittleres Alter ± SD 61,2 ± 8, ,0 ± 9,1 Mittleres Gewicht (kg) ± SD ,6 ± 14,9 90,6 ± 17,4 Mittlerer BMI (kg/m²) ± SD 30,8 ± 4, ,6 ± 5,1 Mittlere GFR (ml/min/1,73m²) ± SD 91,4 ± 21,5 94,3 ± 22,1 Mediane Albumin-Aussch. (µg/min) 46,2 60,0 Fälle von Mikroalbuminurie (82 %) 106 (82 %) Fälle von Makroalbuminurie (18 %) (18 %) Kardiovaskulär vorbelastete Fälle 59 (49 %) (49 %) Die demographischen Ausgangswerte in den beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.1 Alle Patienten hatten eine intakte Nierenfunktion, die durchschnittliche GFR betrug > 90 ml/min/1,73 m². Die meisten Patienten wiesen eine Mikroalbuminurie (< 200 µg/min) auf, eine Makroalbuminurie (>200 µg/min) war in unter 20 % aller Fälle vorhanden. In der Telmisartan-Gruppe waren 49,2 % der Patienten kardiovaskulär vorbelastet, in der Enalapril-Gruppe waren es 48,5 %. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. * Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

22 Risikofaktoren zu Studienbeginn*
Telmisartan Enalapril (n = 120) (n = 130) Nikotinkonsum Nichtraucher 41 (34,2 %) 47 (36,2 %) Ex-Raucher (45,0 %) 55 (42,3 %) Raucher (20,8 %) 28 (21,5 %) Alkoholkonsum Antialkoholiker 29 (24,2 %) 35 (26,9 %) Mäßiger Konsum 90 (75,0 %) 94 (72,3 %) Übermäßiger Konsum 1 (0,8 %) 1 (0,8 %) Nikotinkonsum beschleunigt den Rückgang der GFR bei Diabetikern.1 Mäßiger Alkoholkonsum gilt nicht als nierenschädigend, Alkoholmissbrauch aber sehr wohl.2 Nikotin- und Alkoholkonsum waren in den beiden Gruppen ähnlich verteilt, Alkoholmissbrauch lag nur in wenigen Fällen vor.3 Chuahirun T, Wesson, DE. Cigarette smoking predicts faster progression of type 2 established diabetic nephropathy despite ACE inhibition. Am J Kidney Dis 2002;39:376–382. Parekh RS, Klag MJ. Alcohol: role in the development of hypertension and end-stage renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:385–390. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. * Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

23 Zurückliegen der Diagnosen bei Studienbeginn*
Telmisartan Enalapril (n = 120) (n = 130) Hypertonie (Jahre) Mittelwert ± SD 10,0 ± 8,3 8,7 ± 9,2 Median 8,0 5,5 Bereich 0–34 0–49 Diabetes (Jahre) Mittelwert ± SD 9,2 ± 6,6 9,1 ± 6,3 Median 8, ,0 Bereich 0–25 0–37 Die Diagnosen von Hypertonie und Diabetes lagen in beiden Gruppen ähnlich lange zurück.1 Der durchschnittliche systolische Blutdruck betrug in der Telmisartan-Gruppe 152,6 ± 16,6 mmHg und in der Enalapril-Gruppe 151,6 ± 15,8 mmHg. Der durchschnittliche diastolische Blutdruck betrug in der Telmisartan-Gruppe 85,4 ± 8,8 mmHg und in der Enalapril-Gruppe 85,9 ± 7,8 mmHg. Der Durchschnittswert für glykiertes Hämoglobin (HbA1c) betrug in der Telmisartan-Gruppe 8.4 ± 1.4 % und in der Enalapril-Gruppe 8.3 ± 1.5 %. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. * Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

24 Kardiovaskuläre Begleitmedikationen
Telmisartan (n = 120) Enalapril (n = 130) Medikation Vorher1) Während2) Vorher1) Während2) Patienten mit Begleitmedikation (86,7) 102 (85,0) 122 (93,8) 106 (81,5) AT1-Rezeptorblocker (0,8) 1 (0,8) ACE-Hemmer (außer Enalapril3) (62,5) 2 (1,7) 82 (63,1) 0 Enalapril3) (13,3) 2 (1,7) 27 (20,8) 1 (0,8) Diuretika (20,8) 63 (52,5) 28 (21,5) 67 (51,5) β-Blocker (18,3) 46 (38,3) 23 (17,7) 49 (37,7) Ca-Kanalblocker (25,8) 54 (45,0) 33 (25,4) 58 (44,6) Sonstige Antihypertensiva/Heparin 14 (11,7) 42 (35,0) 18 (13,8) 46 (35,4) Aspirin (17,5) 44 (36,7) 26 (20,0) 54 (41,5) Statine (11,7) 51 (42,5) 22 (16,9) 54 (41,5) Diese Aufstellung zeigt alle Behandlungen, die von den betreffenden Studienteilnehmern über mindestens 6 aufeinander folgende Monate eingenommen wurden.1 Einen ACE-Hemmer hatten etwa 80 % der Patienten 6 Monate lang eingenommen. Bei 100 % waren es mindestens 3 Monate (da es sich dabei ja um ein Einschlusskriterium handelte). Im Studienverlauf stieg der Anteil der Patienten mit kardiovaskulärer Begleitmedikation (u.a. Statine und Aspirin) deutlich an. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. 1) Begleitmedikationen über mindestens 6 aufeinander folgende Monate bei allen Studienteilnehmern, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. 2) LOCF-Daten 3) Diese Patienten hatten vor der Studie mind. 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

25 Langfristige Teilnahme an der Studie
82 86 Telmisartan 120 Zuteilung 250 Abbruch aus anderen Gründen Abbruch wegen Nebenwirkungen 20 18 30 14 Studie nach 5 Jahren absolviert 62 103 74 113 GFR nach 5 Jahren GFR gemäß LOCF Enalapril 130 Die Studie wurde in der Telmisartan-Gruppe von 82 (68 %) und in der Enalapril-Gruppe von 86 (66 %) fertig absolviert.1 Die meisten Studienabbrüche waren durch Nebenwirkungen bedingt. Anders motivierte Studienabbrüche (Nichteinhaltung des Studienprotokolls, Zurückziehen der Einwilligungserklärung, ungenügende Wirksamkeit u.a.) betrafen 18 (15,0 %) Patienten in der Telmisartan-Gruppe und 14 (10,8 %) Patienten in der Enalapril-Gruppe. Für 216 Patienten lagen die Ausgangsdaten für die GFR und mindestens eine Nachfolgemessung vor. Für 136 Patienten lagen neben den Ausgangsdaten auch die vorgesehenen Enddaten für die GFR nach 5-jähriger Behandlung vor. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

26 Primäres Zielkriterium: GFR nach 5 Jahren1)
GFR Übersicht GFR Rückgänge p = n.s.2) Signifikante Unterschiede bei den GFR zeigten sich weder im Studienverlauf noch nach 5 Jahren.1 Die Differenz Telmisartan minus Enalapril bei den GFR betrug am Ende –3,0 ml/min/173 m² (95-Prozent-Konfidenzintervalle: –7,6 bis +1,6). Aufgrund des Konfidenzintervalls der Differenz von unter –10 ml/min/1,73m² war die Arbeitshypothese der Studie bewiesen. Telmisartan bestand den statistischen Äquivalenztest, war also Enalapril ebenbürtig. Barnett A. Preventing renal complications in diabetic patients: DETAIL Study (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL). Presented at the European Society for Cardiology Congress Munich, Germany, 31 August 2004. p = n.s.2) Beginn Nach 5 J. 1) Alle Patienten (LOCF) 2) Telmisartan vs. Enalapril Barnett. Presented at ESC 2004

27 Rückgänge der GFR (LOCF-Methode)
Enalapril Telmisartan Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²) Basierend auf allen Patienten (d.h. einschließlich der Studienabbrecher) nach der LOCF-Methode (d.h. der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen) waren die Rückgänge der GFR in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.1 Basierend auf den Patienten, welche die vollen 5 Jahre absolvierten (62 Patienten der Telmisartan-Gruppe und 74 Patienten der Enalapril-Gruppe), ergab sich ein ähnliches Bild. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Jahr Anzahl der Enalapril ausgewerteten Telmisartan Patienten (LOCF) 103 (0) 86 (0) 110 (22) 99 (23) 113 (23) 102 (21) 113 (30) 102 (31) 113 (39) 103 (41) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

28 Jährliche Rückgänge der GFR*
Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²) Die stärksten Rückgänge waren im ersten Jahr zu verzeichnen.1 Dies war vermutlich dem Umstand zu verdanken, dass die systemische Blutdrucksenkung über einen hämodynamischen Effekt den intraglomerulären Druck reduzierte.2 Die weiteren Rückgänge flachten im weiteren Verlauf von Jahr zu Jahr kontinuierlich ab. In der Telmisartan-Gruppe betrug der jährliche Rückgang je nach Auswertungsmethode durchschnittlich 3,7 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,6 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). In der Enalapril-Gruppe betrug der jährliche Rückgang je nach Auswertungsmethode durchschnittlich 3,3 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,1 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). Barnett A. Preventing renal complications in diabetic patients: DETAIL Study (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL). Presented at the European Society for Cardiology Congress Munich, Germany, 31 August 2004. Levey AS, et al. Short-term effects of protein intake, blood pressure, and antihypertensive therapy on glomerular filtration rate in the Modification of Diet in Renal Disease Study. J Am Soc Nephrol 1996;7:2097–2109. * Basierend auf die für den jeweiligen Zeitraum vorliegenden Patientendaten. Barnett. Presented at ESC 2004

29 Systolische und diastolische Blutdruckwerte*
155 Enalapril Telmisartan 90 Enalapril Telmisartan 150 85 145 Systolische Werte (mmHg) Diastolische Werte (mmHg) Die systolischen/diastolischen Blutdruckwerte wurden in beiden Gruppen vergleichbar gesenkt.1 Die größte Blutdrucksenkung war im ersten Jahr zu verzeichnen. Am Ende betrugen die Werte mit Telmisartan 143,1/79,6 mmHg und mit Enalapril 146,8/81,5 mmHg (p = n.s.). Vergleichbare Blutdruckwerte wurden auch mit AT1-Rezeptorblockern bei Typ-II-Diabetikern in anderen renoprotektiven Großstudien erzielt: RENAAL: Durchschnittlicher Endwert 140/74 mmHg1 IDNT: Durchschnittswert mit Irbesartan im Studienverlauf 140/77 mmHg.2 IDNT: Durchschnittswerte im Studienverlauf 143/83 mmHg mit Irbesartan 150 mg und 141/83 mmHg mit Irbesartan 300 mg.3 Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. 80 140 135 75 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Jahr Jahr * Alle Patienten (LOCF) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

30 Sekundäre Zielkriterien nach 5 Jahren1)
Zielkriterium Telmisartan Enalapril Differenz p MW Serum-Kreatinin +0, ,10 0,00 n.s. mg/dl (µmol/l) (+8,84) (+8,84) n Verhältnis UAER3) 1,03 0,99 1,04 n.s.2) n (LOCF-Methode) Wie schon bei den Rückgängen der GFR ergab sich auch für Serum-Kreatinin kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen.1 Die Veränderungen bei den Albumin-Ausscheidungsraten (UAER) schwankten stark, die mediane UAER veränderte sich in beiden Gruppen nur geringfügig. Die Werte für Telmisaran waren tendenziell besser, ein signifikanter Unterschied war aber nicht zu verzeichnen. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. UAER = Albumin-Ausscheidungsrate; n.s = nicht signifikant 1) Alle Patienten (LOCF-Methode) 2) Logarithmisch aus den einzelnen Veränderungen vs. Ausgangswert errechnet 3) Verhältnis der Behandlungsunterschiede Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

31 Unbedenklichkeit* Telmisartan Enalapril n % n %
UE gesamt (nach 5 Jahren) (95,8) 130 (100,0) Schwere UE 61 (50,8) 57 (43,8) Studienabbrüche infolge UE 20 (16,6) 30 (23,1) bei untersuchter Erkrankung 2 (1,6) 0 (0,0) bei anderer Erkrankung 6 (5,0) 6 (4,6) Husten 1 (0,8) 3 (2,3) Schlaganfall 6 (5,0) 6 (4,6) Kreatinin ≥200 µmol/l) 2 (1,7) 2 (1,5) Dekompensierte Herzinsuffizienz 9 (7,5) 7 (5,4) Nicht tödlicher Herzinfakt 9 (7,5) 6 (4,6) Todesfälle 6 (5,0) 6 (4,6) kardiovaskuläre 3 (2,5) 2 (1,5) Unerwünschte Ereignisse und schwere Komplikationen traten in den beiden Gruppen ähnlich häufig auf.1 In der Enalapril-Gruppe gab es mehr Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen, obwohl primär keine Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer bestanden. Die Gesamtmortalität war in beiden Gruppen ebenso niedrig wie die kardiovaskuläre Mortalität. Überhaupt blieben kardiovaskuläre Vorfälle auf sehr wenige Fälle beschränkt.3 Bei den hämatologischen und blutchemischen Routineuntersuchungen wurden im Studienverlauf keine nennenswerten Veränderungen festgestellt. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. UE = Unerwünschte Ereignisse *Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

32 Diskussion – GFR Bei gesunden Erwachsenen sinkt die GFR jährlich um etwa 1 ml/min/1,73m² (NHANES III). Bei Diabetikern mit Proteinurie beträgt der jährliche Rückgang unbehandelt 10–12 ml/min/1,73m². Zweck eines AT1-Rezeptorblockers oder ACE-Hemmers: Zurückführen der Proteinurie auf < 0,5 g/die Zurückführen der GFR-Abfälle auf < 2 ml/min/1,73m²/Jahr In der DETAIL-Studie stabilisierte sich die GFR – nach anfänglich steilem Rückgang – ab dem vierten Jahr auf etwa 2 ml/min/1,73 m²/Jahr. Im Rahmen von NHANES III (third US National Health and Nutrition Examination Survey) wurde auf der Grundlage von 15 600 gesunden Erwachsenen (Alter: ≥ 20 Jahre) errechnet, dass die GFR unter normalen Umständen pro Jahr um etwa 1 ml/min/1,73m² zurückgeht.1 Bei unbehandelter diabetischer Nephropathie kommt es zu einem kontinuierlichen jährlichen Rückgang von etwa 10–12 ml/min/1,73m².2 Demnach wäre bei einer GFR von 90 ml/min/1,73m² nach etwa 7 Jahren mit einer terminalen Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73m²/Jahr) zu rechnen. Das Behandlungsziel mit AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern sollte darin bestehen, dass die Proteinurie auf < 0,05 g/die sowie der Rückgang der GFR auf < 2 ml/min/1,73m²/Jahr reduziert wird. Dieses Ziel wurde mit Telmisartan im Rahmen der DETAIL-Studie erreicht. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266. Parving H-H, et al. Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy: renal and cardiovascular endpoints. Semin Nephrol 2004;24:147–151. Brenner BM. AMGEN International Prize: the history and future of renoprotection. Kidney Int 2003;64:1163–1168. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266 Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151 Brenner. Kidney Int 2003;64:1163–1168

33 Telmisartan verlangsamt das Fortschreiten von Nephropathien*
GFR (ml/min/1,73 m²) Bei unbehandelter diabetischer Nephropathie beträgt der Rückgang der GFR kontinuierlich etwa 10–12 ml/min/1,73m²/Jahr.1 Im Verlauf der 5-jährigen DETAIL-Studie sanken die GFR je nach Auswertungsmethode um 17,9 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode) oder < 18,7 ml/min/1.3m² (Studienabsolventen). Außerdem wurden die Rückgänge mit der Zeit langsamer.2 Fazit: Das Fortschreiten dieser diabetischen Nephropathien konnte mit Telmisartan aufgehalten werden. Parving H-H, et al. Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy: renal and cardiovascular endpoints. Semin Nephrol 2004;24:147–151. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Schwellenwert für terminale Niereninsuffizienz Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151 * Alle Patienten (LOCF)

34 Telmisartan im Vergleich zu anderen AT1-Rezeptorblockern
Frühere Studien zeigten die folgenden GFR-Rückgänge für andere AT1-Rezeptorblocker: IRMA2 (Mikroalbuminurie): durchschnittlich 6,6 ml/min/ 1,73m² im 1. Jahr und 4,8 ml/min/1,73m² im 2. Jahr RENAAL (Makroalb.): median 4,4 ml/min/1,73m²/Jahr IDNT (Makroalb.): median 5,5 ml/min/1,73m²/Jahr Mittlere GFR-Rückgänge bei den DETAIL-Absolventen: Telmisartan: 3,7 ml/min/1,73m²/Jahr Enalapril: 3,3 ml/min/1,73m²/Jahr In IRMA21 wurden die GFR in einer Untergruppe von 133 Patienten erhoben.2 In IDNT3 und RENAAL4 wurden die GFR nicht direkt gemessen, sondern aus den Serum-Kreatinin-Werten errechnet. Die Patienten in RENAAL und IDNT litten an schwereren Nephropathien als die Patienten in DETAIL (medianes Verhältnis Albumin/Kreatinin in RENAAL = 1250, mediane Albumin-Ausscheidung in IDNT =1,9 g/24 h). Das Patientenprofil in IRMA2 war ähnlich wie in DETAIL (Ausgangswerte für GFR =109 ml/min/1,73m², für Albumin-Ausscheidung 55 µg/min und für SBD/DBD 153/90 mmHg). Die Rückgänge der GFR betrugen in allen drei Studien > 4 ml/min/1,73m². In DETAIL sanken die GFR im ersten Jahr um ca. 8 ml/min/1,73m², danach schwanden die Rückgänge jedoch rapide und pendelten sich nach dem dritten Jahr bei ca. 2 ml/min/1,73m² ein. In DETAIL betrug der jährliche Rückgang in der Telmisartan-Gruppe je nach Auswertungsmethode 3,7 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,6 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). In DETAIL betrug der jährliche Rückgang in der Enalapril-Gruppe je nach Auswertungsmethode durchschnittlich 3,3 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,1 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–878. Andersen S, et al. Kidney function during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2003;26:3296–3302. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860. Andersen et al. Diabetes Care 2003;26;12:3296–3302 Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860

35 Renoprotektive Effekte von AT1-Rezeptorblockern: GFR- Rückgänge in DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL
3,4 Jahre 2 Jahre 2,6 Jahre 5 Jahre Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²/Jahr) Das nachgewiesene renoprotektive Potenzial von Telmisartan in DETAIL1 entsprach den Resultaten mit AT1-Rezeptorblockern in anderen Großstudien. In RENAAL, IRMA2 und IDNT wurden die GFR aus den Serum-Kreatinin-Werten errechnet.2–4 Die Patienten in RENAAL und IDNT litten an schwereren Nephropathien als die Patienten in DETAIL (medianes Verhältnis Albumin/Kreatinin in RENAAL = 1250, mediane Albumin-Ausscheidungsrate in IDNT = 1,9 g/24 h). Das Patientenprofil in IRMA2 war ähnlich wie in DETAIL (Ausgangswerte für GFR =109 ml/min/1,73m², für Albumin-Ausscheidung 55 µg/min und für SBD/DBD 153/90 mmHg). Die mittlere Behandlungsdauer betrug in RENAAL 3,4 Jahre und in IDNT 2,6 Jahre. IRMA2 umfasste eine Studiendauer von 2 Jahren. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–878. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860. 1) Median 2) Mittelwert Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

36 Renoprotektive Behandlungen können im Frühstadium von diabet
Renoprotektive Behandlungen können im Frühstadium von diabet. Nephropathien den GFR-Abfall eindämmen Rossing et al. DETAIL 6,5 Jahre 5 Jahre Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²/Jahr) Der Rückgang der GFR mit Telmisartan in der DETAIL-Studie fiel geringer aus als bei Rossing et al.1 unter optimaler Standardversorgung mit frühzeitiger antihypertensiver Behandlung und multifaktorieller Intervention. Dies bestätigt, dass die Ergebnisse aus der DETAIL-Studie zum renoprotektiven Potenzial von Telmisartan stichhaltig sind. Die von Rossing et al. durchgeführte Studie begann 1983 und umfasste ein ähnliches Patientenprofil wie in der DETAIL-Studie.1 Folgende Patienten nahmen daran teil: 227 Patienten Typ-II-Diabetiker Hohe GFR zu Studienbeginn (mean 83 ml/min/1,73 m²) Großteils männliche Patienten (74 %) Weiße Hautfarbe Durchschnittsalter 57 Jahre Ähnlicher Beobachtungszeitraum wie in der DETAIL-Studie1 Direktmessung der GFR mittels 51Cr-EDTA1 Antihypertensive Therapie je nach Bedarf, angestrebter Blutdruck bis 1995  160/95 mmHg und danach  140/90 mmHg. Eine Vorgabe für die Art der eingesetzten Blutdrucksenker gab es in den Jahren 1983–2001 nicht (meist wurden ACE-Hemmer, Ca-Kanalblocker und Beta-Blocker verwendet). Nach 2001 wurden AT1-Rezeptorblocker and ACE-Hemmer empfohlen.1 Die systolischen Blutdruckwerte korrelierten signifikant mit den Rückgängen bei den GFR.1 Rossing K, et al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2004;66:1596–1605. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. *Nach 2001: Empfehlung für ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker (1983–2001: keine speziellen Empfehlungen) Rossing et al. Kidney International 2004;66:1596–1605 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

37 GFR und kardiovaskuläre Vorfälle
GFR ≥ 75,0 ml/min/1,73 m2 GFR 60,0–74,9 ml/min/1,73 m2 GFR 45,0–59,9 ml/min/1,73m2 GFR < 45 ml/min/1,73 m2 Die Häufigkeit von Todesfällen in der DETAIL-Studie betrug unter 5 %. Wie auf diesem Bild zu sehen ist, lagen die Zahlen in der VALIANT-Studie (Acute myocardial infarction trial) viel höher.1 Bei dieser Studie wurden insgesamt 14 703 Patienten nach erlittenem Myokardinfarkt über eine mediane Beobachtungsdauer von 24,7 Monaten mit Valsartan, Captopril oder beiden Medikamenten in Kombination behandelt.2 Selbst unter den Patienten mit GFR von > 80 ml/min/1,73m² betrug die kardiovaskuläre Mortalität 10 %. Das kombinierte Zielkriterium traf auf 25 % dieser Patienten zu.1 Bei GFR von unter 81 ml/min/1.73m² ???war jeder Rückgang der GFR um 10 Einheiten mit einem 1,1-Risiko eines (tödlichen oder nicht tödlichen) kardiovaskulären Vorfalls verbunden???.1 Patienten mit chronischer Nephropathie gehören zur „Höchstrisikogruppe”, was die Wahrscheinlichkeit eines zweiten kardiovaskulären Vorfalls betrifft (Quelle: American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention).3 Anavekar NS, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285–1295. Pfeffer MA, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893–1906. Sarnak MJ, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108:2154–2169. * Medianer Beobachtungszeitraum: 24,7 Monate Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:1285–1295

38 Diskussion – Mortalität
Ältere Typ-II-Diabetiker weisen bei Mikroalbuminurie eine 5-Jahres-Mortalität von etwa 35 % auf, bei Makroalbuminurie beträgt sie rund 50 %. AT1-Rezeptorblocker reduzieren zwar das Auftreten von terminaler Niereninsuffizienz, ein signifikanter Einfluss auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie konnte aber bislang nicht nachgewiesen werden (IDNT, RENAAL). ACE-Hemmer reduzieren die kardiovaskuläre Mortalität bei Typ-II-Diabetikern (HOPE), über einen möglichen Einfluss auf Nephropathie bei diesen Patienten ist bislang nichts bekannt. In DETAIL waren nur sechs Todesfälle (ca. 5 %) pro Gruppe verzeichnen. Die Hälfte davon entfiel auf kardiovaskuläre Vorfälle. Typ-II-Diabetes erhöht signifikant das Risiko von vorzeitigen Todesfällen.1 AT1-Rezeptorblocker reduzieren signifikant das Auftreten von terminalen Nephropathien, die einen bedeutenden Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen. Ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität von Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie konnte bislang jedoch nicht nachgewiesen werden.2,3 In der HOPE-Studie konnte mit Ramipril zwar die kardiovaskuläre Mortalität sowie die Gesamtmortalität bei Typ-II-Diabetikern reduziert werden, der Einfluss von ACE-Hemmern auf die Mortalität bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie wurde aber noch nicht untersucht.4 Die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse in der DETAIL-Studie war unerwartet gering. Valmadrid CT, et al. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000;160:1093–1100. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253–259. Valmadrid et al. Arch Intern Med 2000;150:1093–1100 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860 Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 HOPE Investigators. Lancet 2000;355:253–259

39 Diskussion – Unbedenklichkeit
Laut Einschlusskriterien gab es in der DETAIL-Studie keine Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer. Unterschiedliche Nebenwirkungen von Telmisartan und Enalapril waren daher nicht zu erwarten. Trotzdem waren in der Telmisartan-Gruppe weniger Studienabbrüche zu verzeichnen. Schon in früheren Studien hatte Telmisartan ein besseres Unbedenklichkeitsprofil als Enalapril gezeigt. Alle Teilnehmer an der DETAIL-Studie waren vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang mit ACE-Hemmern behandelt worden. Mit Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer war daher nicht zu rechnen. Die größere Zahl an Studienabbrüchen in der Enalapril-Gruppe erklärt sich vermutlich aus dem Umstand, dass ACE-Hemmer insgesamt weniger gut vertragen werden als AT1-Rezeptorblocker.1 Husten ist ein häufiger Nebeneffekt von ACE-Hemmern, der die Therapietreue der Patienten negativ beeinflusst. In zwei Vergleichsstudien zu Telmisartan und Enalapril, bei denen die Patienten nicht im Hinblick darauf vorselektiert wurden, ob sie ACE-Hemmer vertragen, erwies sich Telmisartan als besser verträglich. In einer 12-wöchigen Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit von Husten mit Telmisartan 0,8 % und mit Enalapril 8,9 %; die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse lag für Telmisartan bei 29 % und für Enalapril bei 32 %.2 In einer 12-wöchigen Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie sowie mittelschwerem Nierenversagen kam es mit Telmisartan in 27 % und mit Enalapril in 46 % aller Fälle zu unerwünschten Ereignissen.30 Fazit: Bei Typ-II-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion bietet Telmisartan einen vergleichbaren Schutz wie Enalapril gegen den Rückgang der GFR. Telmisartan hat aber ein besseres Verträglichkeitsprofil, was die Therapietreue der Patienten positiv beeinflussen kann. Esposti LD, et al. Pharmacoeconomics of antihypertensive drug treatment: an analysis of how long patients remain on various antihypertensive therapies. J Clin Hypertens 2004;6:76–84. Amerena J, et al. ABPM comparison of the anti-hypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. J Int Med Res 2002;30:543–552. Hannedouche T, et al. Evaluation of the safety and efficacy of telmisartan and enalapril, with the potential addition of frusemide, in moderate-renal failure patients with mild-to-moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254. Amerena, et al. J Int Med Res 2002;30:543–552 Hannedouche, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254

40 Zusammenfassung Erste Langzeitstudie zu Behandlung von hypertensiven Typ-II-Diabetikern im Frühstadium einer Nephropathie mit AT1-Rezeptorblockern versus ACE-Hemmern Direktmessung der GFR (zuverlässigster Nierenfunktionsparameter) Telmisartan reduziert den Rückgang der GFR und schützt die Nieren von Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie ähnlich wirksam wie Enalapril. Überaus niedrige Mortalitätsrate (5 %) DETAIL ist eine bahnbrechende Studie, in der erstmals durch Direktmessung des zuverlässigsten Nierenfunktionsparameters ein AT1-Rezeptorblocker mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde. Telmisartan zeigte dabei eine vergleichbare renoprotektive Wirksamkeit wie Enalapril sowie ein ausgezeichnetes Unbedenklichkeitsprofil.

41 Schlussfolgerung Die Resultate der DETAIL-Studie bestätigen das schon bekannte renoprotektive Profil von AT1-Rezeptorblockern und ACE-Hemmern. Sie stehen im Einklang mit neuen Erkenntnissen, wonach Angiotensin-II-Antagonisten und ACE-Hemmer bei diversen kardiovaskulären Hochrisikogruppen äquivalent wirksam sind. Telmisartan ist also eine geeignete Behandlungsform der ersten Wahl bei hypertensiven Typ-II-Diabetikern im Frühstadium einer Nephropathie. Die ONTARGET-Studie wird definitive Antworten zu den kardiovaskulären Wirkungen von Telmisartan (mit oder ohne ACE-Hemmer) liefern. Auch Patienten mit leichter chronischer Nephropathie sind schon einem erhöhten Risiko von kardiovaskulären Vorfällen ausgesetzt. Eine Behandlung dieser Patienten mit AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern ist empfehlenswert, weil ein klinischer Nutzen wahrscheinlich ist, Nebenwirkungen hingegen unwahrscheinlich sind.1 Ungeklärt ist noch, welche der beiden Varianten (AT1-Rezeptorblocker oder ACE-Hemmer) aus kardioprotektiver Sicht bevorzugt werden sollte. In ONTARGET werden über einen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren diverse Hochrisikogruppen untersucht (koronare Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ I und II mit Zielorganschädigung). Die Studie umfasst eine ganze Anzahl von Zielkriterien wie Nephropathie, kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität, neu auftretende Fälle von Diabetes sowie Abbau der kognitiven Fähigkeiten). Unter anderem werden auch die folgenden renalen Zielkriterien ausgewertet: Albumin-Ausscheidung in 24-Stunden-Harn > 300 mg Gesamtproteinausscheidung in 24-Stunden-Harn > 500 mg Albumin-Ausscheidung pro Zeiteinheit ( 200 µg/min) Verhältnis Albumin/Kreatinin >36 mg/µmol (wo keine 24-h-Resultate vorliegen) Verdoppelung der Serum-Kreatinin-Ausgangswerte Notwendigkeit von Dialyse Abbott KC, Bakris GL. What have we learned from the current trials? Med Clin North Am 2004;88:189–207. Teo K, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004;148:52–61.