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2008 © Clienia Littenheid AG1 Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen – Möglichkeiten der Intervention.

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Präsentation zum Thema: "2008 © Clienia Littenheid AG1 Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen – Möglichkeiten der Intervention."—  Präsentation transkript:

1 2008 © Clienia Littenheid AG1 Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen – Möglichkeiten der Intervention Lars Wöckel Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Littenheid Fachtagung der Clienia Littenheid AG, , Wil

2 Klinische Richtlinien zur Pharmakotherapie des Autismus 2 Hyperaktivität Impulsivität Stimulanzien atypische Neuroleptika Clonidin Naltrexon Rigidität Rituale SSRIs atypische Neuroleptika Aggressivität Selbstverletzungen atypische Neuroleptika Lithium -Blocker Antikonvulsiva Clonidin Ängstlichkeit affektive Symptome Buspiron SSRIs atypische Neuroleptika Clonidin Schlafstörungen Mirtazapin Antikonvulsiva atypische Neuroleptika Melatonin Hollander et al., The Lancet, 362: , 2003 Buitelaar & Willemsen-Swinkels, Europ. Child & Adolescent Psychiatry, 9(I):85-97, 2000

3 Neuroleptika Frühere AnwendungHeutige Anwendung HaloperidolRisperidon PimozidOlanzapin SulpiridAripiprazol Quetiapin Ziprasidon 2008 © Clienia Littenheid AG3

4 Konventionelle Neuroleptika Haloperidol bei ASS Signifikante Reduktion von Stereotypien, Hyperaktivität, Rückzugsverhalten, Negativismus Fast ¾ verbessern sich nach Langzeitbehandlung (6 Monate) Fast 1/3 der Kinder entwickeln Dyskinesien Dosisbereich 0,25 – 4,0 mg/Tag bei Kindern (2 – 8 Jahre) 4 Anderson et al., American Journal of Psychiatry, 141: , 1984 Anderson et al., Journal of Autism and Developmental Disorders, 19: , 1989 Perry et al., Journal of the American Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 28:87-92, 1989 Campbell et al., Psychopharmacology Bulletin, 24: , 1988

5 Atypische Neuroleptika Anwendungsschwerpunkte Externale Verhaltensauffälligkeiten Aggressivität Impulsivität Wutanfälle Selbstverletzendes Verhalten Stereotypien Hohe Rigidität 2008 © Clienia Littenheid AG5

6 Atypische Neuroleptika Unerwünschte Nebenwirkungen Initiale Müdigkeit Gewichtszunahme (bes. bei Olanzapin und Risperidon) Sexuelle Dysfunktionen Erhöhung des Prolaktinspiegels Extrapyramidale Symptome (EPS) Kardiale Nebenwirkungen (selten) 2008 © Clienia Littenheid AG6

7 Atypische Neuroleptika, Risperidon 21 kontrollierte StudienEvidenzgrad I 16 offene Studien Dosisbereich 0,5 – 3,5 mg / Tag Hohe Effektstärken Selbstverletzendes Verhalten (Cohens d = 2,1) Wutanfälle (Cohens d = 2,0) Aggressionen (Cohens d = 1,7) 2008 © Clienia Littenheid AG7 Irritabilität (Aberrant Behavior Checklist)

8 Kognitive Funktionen 2008 © Clienia Littenheid AG8 101 Patienten mit ASS Risperidon n=49 Plazebo n=52 TESTBATTERIE Risperidon n=20 Plazebo n=18 5 – 17 Jahre 2,5 – 3,5 mg/d 8 Wochen Aufmerksamkeit Hand-Auge-Koordination Kurzzeitgedächtnis Kognitive Verarbeitung: richtiges Erkennen Wiedererkennen Räumliches Erinnern

9 2008 © Clienia Littenheid AG9 Studiendesign 124 Kinder, 4 – 13 Jahre Wutanfälle, Selbstverletzungen, aggressives Verhalten 24 Wochen, randomisiert Risperidon 0,5 – 3,5 mg/Tag / Aripiprazol Nur Medikation n = 49 Medikation + Elterntraining n = 75

10 2008 © Clienia Littenheid AG10

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12 Atypische Neuroleptika, Aripiprazol 2008 © Clienia Littenheid AG12 StudienlageEvidenzgrad II 2 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) 6 offene Studien 1 retrospektive Studie Dosierung mg / Tag

13 2008 © Clienia Littenheid AG13 Studiendesign 218 Kinder und Jugendliche, 6 – 17 Jahre Wutanfälle, aggressives Verhalten, Selbstverletzungen Marcus et al. 5 mg/Tag, n=53 10 mg/Tag, n=59 15 mg/Tag, n=54 Plazebo, n=52 8 Wochen

14 ABC-Irritability subscaleCGI-Score 2008 © Clienia Littenheid AG14 Studienverlauf Marcus et al.

15 Atypische Neuroleptika, Quetiapin 2008 © Clienia Littenheid AG15 Studienlage Evidenzgrad III 3 offene Studien 1 retrospektive Studie Dosierung 150 – 300 mg / Tag unterschiedliche Ergebnisse

16 2008 © Clienia Littenheid AG16 Studiendesign 11 Jugendliche, 13 – 17 Jahre 8 Wochen 150 mg/Tag Aggressives Verhalten Schlafstörungen Korrelation zwischen Reduktion aggressiven Verhaltens und Verbesserung der Schlafstörungen (r = 0,43, p =0,013)

17 Stimulanzien (Methylphenidat) 2008 © Clienia Littenheid AG17 Hyperkinetische Symptome bei ASS Häufige komorbide Auffälligkeit Unter Einbezug subklinischer Ausprägungen bei bis zu 75% der Betroffenen mit ASS ….ADHS-like symptoms in individuals with ASD….. Bei Vorliegen eines ADHS sind auch andere komorbide Störungen bei ASS stärker ausgeprägt

18 2008 © Clienia Littenheid AG18 Studienlage 4 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo)Evidenzgrad II 4 offene Studien 3 retrospektive Studien Größte kontrollierte Studie Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network Kinder (5 – 13,7 Jahre), 4 Wochen kontrolliert + 8 Wochen open-label für Responder mit 3 Dosierungen 50% der Teilnehmer waren MPH-Responder Effektstärken 0,2 – 0,54

19 Stimulanzien (Methylphenidat) 2008 © Clienia Littenheid AG19 Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS Moderate bis gute Wirkung auf Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität …und auf begleitendes oppositionelles und aggressives Verhalten und Wutausbrüche (DiMartino et al., 2004; Handen et al., 2000; Santosh et al., 2006) Gleiche Wirksamkeit bei den Untergruppen der ASS

20 Stimulanzien (Methylphenidat) 2008 © Clienia Littenheid AG20 Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS Aber: Ansprechrate geringer als bei ADHS ohne autistische Störung Hyperaktivität/Impulsivität spricht besser an als Aufmerksamkeitsstörung Bessere Wirkung oft schon im mittleren Dosisbereich (0,25 – 0,5 mg/kg) Häufiger Nebenwirkungen Bei sehr jungen Kindern (Vorschulalter) ist die Wirkung schwächer und variiert mehr als bei älteren Kindern/Jugendlichen Häufig Add-on-Studien (insbes. Risperidon + Methylphenidat), so dass die Wirksamkeit eines Medikamentes oft nicht beurteilt werden kann

21 Stimulanzien (Methylphenidat) 2008 © Clienia Littenheid AG21 Häufige Nebenwirkungen von Stimulanzien bei ASS Appetitstörungen Erhöhte Irritabilität Zunahme von Stereotypien oder Tics Sozialer Rückzug Dysphorie Auftreten der Nebenwirkungen oft bereits im mittleren Dosisbereich

22 Alternativen zum Methylphenidat 2008 © Clienia Littenheid AG22 AtomoxetinEvidenzgrad III Gute Effekte auf die Kernsymptome bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Arnold et al., 2006) Hohe Effektstärken (1,0 – 1,9) für Verbesserungen der ADHS Symptome. Verbesserungen der Irritabilität, beim sozialen Rückzug, Stereotypien und repetitiver Sprache (Effektstärken 0,5 – 1,1) in der Aberrant Behavior Checklist (Posey et al., 2006)

23 Alternativen zum Methylphenidat 2008 © Clienia Littenheid AG23 ClonidinEvidenzgrad IV Wirksamkeit gegen Hyperaktivität und Unruhe bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Fankhauser et al., 1992; Jaselskis et al., 1992) Nebenwirkungen Blutdrucksenkung und Sedierung

24 Alternativen zum Methylphenidat 2008 © Clienia Littenheid AG24 GuanfacinEvidenzgrad IV Wirksamkeit gegen Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Schlafstörungen und Tics bei ca. 24% Kinder und Jugendlicher mit ASS und komorbidem ADHS (Posey et al., 2004)

25 Serotonin und Autismus 2008 © Clienia Littenheid AG25 Studienlage Ähnlichkeit zwischen repetitivem Verhalten bei ASS und Zwangsstörungen Hypothese, dass serotonerge Dysfunktion in der frühen Entwicklungsperiode entsteht (kortikale Anomalien, veränderte 5-HT Neurotransmission). Einfluss auf Ängstlichkeit und Rigidität (Bethea & Sikich 2007; Hohmann et al. 2007). Erhöhtes Serotonin in Thrombozyten bei 30% der Betroffenen (Hranilovic et al. 2007) Assoziation von Varianten des Serotonin- Transporter-Gens SLC6A4 mit autistischen Zügen Melke et al.

26 Antidepressiva 2008 © Clienia Littenheid AG26 Wirkung auf repetitive Verhaltensweisen Antidepressiva zählten zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka bei ASS Metaanalysen zeigen jedoch nur eine geringe Wirkung: Moderate Effekte von Fluvoxamin auf aggressive und repetitive Verhaltensweisen (McDougle et al., 1996) Leichte Verbesserung repetitiver Verhaltensweisen unter Fluoxetin gegenüber Plazebo (Hollander et al., 2005) Keine Unterschiede zwischen Citalopram und Plazebo für globale Anpassung oder stereotypes repetitives Verhalten (King et al., 2009)

27 2008 © Clienia Littenheid AG27 Hollander et al. 48 Patienten 18 – 60 Jahre ADI-R, ADOS CGI 4 Verum n=22 Plazebo n=15 12 Wochen, randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, Y-BOCS, Vineland Minimale Dosis 20 mg/Tag Maximale Dosis 80 mg/Tag Mittlere Dosis 64,7 mg/Tag

28 2008 © Clienia Littenheid AG28 Hollander et al.

29 Antidepressiva 2008 © Clienia Littenheid AG29 Wirkung auf komorbide StörungenEvidenzgrad II Depressionen Zwangsstörungen Angststörungen Empfehlung nebenwirkungsarmer SSRIs (Sertralin, Escitalopram) Der Einsatz von Antidepressiva (SSRI) ist indiziert

30 Stimmungsstabilisatoren 2008 © Clienia Littenheid AG30 Kognitive Effekte bei Patienten mit Epilepsie Phenobarbitalfeinmotor. Fähigkeiten, Aufmerksamkeit, IQ PhenytoinLesefähigkeit, Gedächtnisleistung, IQ CarbamazepinGedächtnisleistung ValproatGedächtnisleistung, Beeinträchtigung kognitiver Funktionen dosisabhängig TopiramatGedächtnisleistung, Aufmerksamkeit, Wortflüssigkeit / -findung, Psychomotorik Aldenkamp et al., Epilepsia, 44(Suppl.4):21-29, 2003 Loring & Meador, Neurology, 62: , 2004

31 Stimmungsstabilisatoren 2008 © Clienia Littenheid AG31 Indikation zur Anwendung bei ASS Komorbide Behandlung von Epilepsien bei ASS Stimmungslabilität Reizbarkeit Aggressivität

32 2008 © Clienia Littenheid AG32 Hollander et al. 55 Patienten 5 – 17 Jahre ADI-R, ADOS OAS-M 13 ABC 18 Verum n=16 Plazebo n=11 12 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo- kontrolliert CGI, OAS-M, ABC, IQ, Vineland Minimaler Valproatspiegel 50 g/ml

33 2008 © Clienia Littenheid AG33 Hollander et al. Verbesserung der ABC- Irritabilitäts-Subskala. Signifikante Interaktion (Woche x Bedingung) t=-2,09, df=22,71, p=0,048

34 Stimmungsstabilisatoren 2008 © Clienia Littenheid AG34 ValproatEvidenzgrad II Positiver Effekt auf Aggressionen, Impulsivität und affektive Instabilität (Hollander et al., 2010) Lamotrigin, Leviracetam Offene Studien erbrachten Hinweise für positive Wirkung bei ASS (Vebrant & Bauziene 1994). Keine nachweisbare Wirkung in kontrollierten Studien auf Irritabilität und ADS- Kernsymptomatik (Belisto et al. 2001, Wasserman et al., 2006) Lithium Effektive Wirkung auf Irritabilität und Aggressivität bei mehreren Störungen. Therapeutisches Fenster zu eng. Fraglich sinnvolle Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten

35 Schlafstörungen bei ASS 2008 © Clienia Littenheid AG35 Häufige Probleme Einschlafstörungen Durchschlafstörungen Morgendliches Früherwachen

36 Melatonin und Schlafstörungen 2008 © Clienia Littenheid AG36 Melatonin vermindert Geringe Melatoninkonzentration im Serum oder abweichende zirkadiane Sekretion können eine Störung im Schlaf-Wach-Rhythmus verursachen Melke et al.

37 Medikation bei Schlafstörungen 2008 © Clienia Littenheid AG37 Melatonin bei ASSEvidenzgrad II Gute Wirkung von Melatonin auf Schlafstörungen (Andersen et al., 2008) Verkürzung der Einschlafzeit, verlängerte Schlafdauer, bei höherer Dosierung Verbesserung der Angstsymptomatik (u.a. Wasdell et al., 2008) Auch bei längerer Anwendung keine relevanten Nebenwirkungen (Glannotti et al., 2006)

38 Medikation bei Schlafstörungen 2008 © Clienia Littenheid AG38 Andere Medikamente Mirtazapin Clonidin Trazodon Promethazin Melperon Zopiclon

39 Neuere Behandlungsansätze 2008 © Clienia Littenheid AG39 Oxytocin / Vasopressin Synthese im Hypothalamus und Sezernierung durch Hypophyse Wesentliche Rolle bei Bindungsverhalten und sozialem Gedächtnis Zusammenhang mit sozialen Ängsten und sozialen Kognitionen Intravenöse Applikation von Oxytocin bei autistischen Patienten verbessert repetitive Verhaltensweisen (Hollander et al., 2003) und Gedächtnisleistung für soziale Inhalte (Hollander et al., 2007) Intranasale Applikation von Oxytocin bei Jugendlichen mit ASS verlängert die Aufmerksamkeit auf die Augenregion (Guastella et al., 2008) und die Fähigkeit, Emotionen aus der Augenregion zu erkennen (Guastella et al., 2010)

40 Neuere Behandlungsansätze 2008 © Clienia Littenheid AG40 Memantine (N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonist) Positive Effekte auf Aufmerksamkeit und Rückzugsverhalten (Erickson et al., 2007) und Gedächtnisfunktionen (Owley et al., 2006) D-Cycloserin (NMDA-Glycin-Agonist) Arzneistoff zur Behandlung der Tuberkulose. Verbesserung der Negativsymptomatik und kognitiver Defizite bei Patienten mit schizophrenen Störungen. Positive Wirkung auf soziale Beeinträchtigung autistischer Patienten (Posey et al., 2004)

41 Keine effektiven Behandlungsansätze 2008 © Clienia Littenheid AG41 Ω-3-Fettsäuren Geringe, nicht signifikante Effekte auf Hyperaktivität und Kernsymptomatik Naltrexon (Opioidantagonist) Überwiegend negative Ergebnisse Sekretin Vitamine + Folsäure, Schilddrüsenhormonen, Salizylaten Kasein- und glutenfreie Diät

42 Zusammenfassung Pharmakologische Behandlung bei ASS sinnvoll und unterstützend Risperidon als einziges Medikament Evidenzgrad I Wirksamkeit am besten bei Auto- und Fremdaggressionen, Stereotypien, Hyperaktivität Komorbide Störungen können gut beeinflusst werden Verbesserung pädagogischer und psychotherapeutischer Maßnahmen Medikamentöse Einstellung vorsichtig und langsam Häufiger Auftreten von Nebenwirkungen Bisher keine ausreichenden Effekte auf Kernsymptomatik, lediglich stereotype und repetitive Verhaltensweisen werden am besten durch atyp. Neuroleptika beeinflusst 2008 © Clienia Littenheid AG42

43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 2008 © Clienia Littenheid AG43


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