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Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09.

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Präsentation zum Thema: "Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09."—  Präsentation transkript:

1 Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09

2 Avaskuläre Tumore: – Nekrotischer Kern aufgrund von Nährstoffmangel – Zwischenschicht aus ruhigen Zellen – Außenschicht aus sich vermehrenden Zellen Gleichgewicht zwischen Mitose, Apoptose und der Auflösung von Tumorzellen in Abfallstoffe Tumor ist in seiner Größe beschränkt

3 Avaskuläre Tumore: Für weiteres Wachstum und Metastasierung benötigt der Tumor die Nährstoffversorgung durch einen Blutkreislauf Angiogenese: – Wachstum von Kapillaren durch Sprossung aus einem bestehenden Kapillarsystem – Endothelzellen an der Innenseite des Blutgefäßes spielen hierbei eine wichtige Rolle

4 Basement Membrane (BM/BL) Capillary Endothelial cells (EC) Fibroblast Extracellular Matrix(ECM)

5 Tumor Kapillare Tumor sondert angiogenetische Wachstumsfaktoren ab, hier Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) EC werden stimuliert proteolytische Enzym auszuschütten Enzym steuert Abbau BM EC durchdringen BM und migrieren in Richtung Quelle des VEGF Neue Kapillaren entstehen durch Proliferation (Vermehrung) und Migration (Wanderung) Es entsteht ein Kapillar-Netzwerk Dies geschieht bis das Kapillar- Netzwerk den Tumor erreicht, in ihn eindringt und ihn mit Nährstoffen versorgt

6 Geometrie des Problems G(x,y,t) g(x,t)

7 Biochemische Kinetik 1.V + R RV (k 1, k -1 ) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R) 2.RV C + R (k 2 ) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R) 3.C + F CF (k 3 ) – Bindung Enzym an BM Rezeptoren (F) 4.CF F´ + C (k 4 ) – Abbau der BM und Bildung Katalysator (F`)

8 Anwendung Massenwirkungsgesetz x – Position an der Kapillarwand t – Zeit v – Konzentration des angiogenetische Faktor V r – Dichte der Rezeptoren R auf den EC l - Konzentration des Rezeptor-Komplexes RV n – Konzentration von EC f – Konzentration von Fibronektin

9 Anwendung Massenwirkungsgesetz Anwendung der MM-Kinetik auf 1. und 2. ergibt:

10 Anwendung MM-Kinetik Anwendung der MM-Kinetik auf 3. und 4. ergibt:

11 Zusätzliche Bedingungen Proteolytische Enzym zerfällt proportional zu seiner Konzentration Zerfallskonstante EC produzieren Fibronektin Logistische Funktion

12 Anfangsbedingungen l(x,0) = 0 - Am Anfang existiert kein Rezeptor- Komplex c(x,0) 0 - Am Anfang sind wenig proteolytische Enzyme vorhanden f(x,0)=f M (x) – Fibronektin Anfangswert ist gleich dem Wert in normalen Zellen v(x,0) – kann von uns beliebig vorgegeben werden Bestimmung von n(x,0) r(x,0) problematisch

13 Anfangsbedingungen

14 Annähernd konstant und der Wert ist relativ einfach zu ermitteln: Durchmesser Kapillare: 6-8 µM Durchmesser rote Blutkörperchen: 4-5 µM Dann können wir abschätzen: Dicke der EC 1 µM und Breite 10 µM Vernachlässigung der Dicke der BM Existieren EC pro mm D.h. Länge der EC: µM D.h. die volumenbezogene Dichte der EC: Zellen pro Liter Anzahl der Rezeptoren pro Zelle ist von der Ordnung: 10 5

15 Anfangsbedingungen Und wir können schreiben:

16 Bewegung der EC Kapillarwand ist eindimensionales Gitter EC sind gleichverteilt, berühren sich nicht und sind angeordnet an Referenzpunkt nh W - Kontrollsubstanz τ´ n ± (W) - Wahrscheinlichkeit eines Schrittes einer EC von n zu n+1, n- 1 n n (t) - Wahrscheinlichkeitsdichte der Verteilung der EC an Position n zur Zeit t Berücksichtigung einer Wartezeit

17 Bewegung der EC Änderung von n n (t): Teilchen die von (n±1)h nach nh hinzu wandern Teilchen die von nh nach (n±1)h abwandern Erwartete Wartezeit eines Teilchens in n bis es n wieder verlässt:

18 Bewegung der EC Kontrollsubstanz beinhaltet die Effekte von VEGF auf die Zellen: – W=(…,W -n-1/2, W -n, W -n+1/2,…) – W n =W n (c,f) – c – proteolytische Enzym: Abbau BM – f – Fibronektin: Bestandteil BM

19 Bewegung der EC Annahme: Entscheidung when to move ist unabhängig von der Entscheidung where to move. D.h. Wartezeit in n ist konstant: Annahme: τ ± hängt nur von benachbarten Kontrollsubstanzen ab:

20 Bewegung der EC

21 Taylorentwicklung

22

23 Bewegung der EC Setze τ(W(f,c))=τ 1 (c)τ 2 (f) – Auswirkung von Protease und Fibronektin auf EC: EC wandern in Gebiete mit hoher Protease Konzentration EC wandern in Gebiete mit geringer Fibronektin Konzentration Vermeidung von Singularität (ln(τ) und Ableitung):

24 Numerische Simulation

25 01 2

26 n(x,t)D=3,6*10-5α 1 =0,001α 2 =1,0γ 1 =1,2 nβ 1 =1,0β 2 =0,001γ 2 =1,2 vλ 1 =73,0υ 1 =0,007m=100ν 0 =15 cλ 1 =73,0υ 1 =0,007 fβ=0,222λ 2 =19,0v 1 =1,28

27 Numerische Simulation Unmittelbarer Fibronektin Abbau in 0,44 < x < 0,56 Abbau ca. Kapillar Durchmesser von ~6μM

28 Numerische Simulation EC Bewegung Andeutung Kapillare Sprossung

29 Numerische Simulation Höchste Konzentration in 0,44 < x < 0,56 Rapide Abnahme des Wachstumfaktors

30 Numerische Simulation Proteolytische Enzyme konvergieren zu steady-sate

31 Angiostatin Angiogenese Hemmer: – Natürliches Protein – Hemmt Bildung neuer Blutgefäße Direkter Hemmstoff für Protease Angiostatin stimuliert EC zur Produktion eines Hemmstoffes – Klinische Untersuchung für die Krebstherapie

32 Biochemische Kinetik 1.V + R RV (k 1, k -1 ) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R) 2.RV C + R (k 2 ) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R) 3.Direkter Inhibitor: 1.A + C A C I – Proteolytische Enzyme (C I ) gehemmt vom Angiostatin (A) und Fibronektin abbauende Enzyme (C A )

33 Biochemische Kinetik 2.[C I ]=v e [A][C A ] – 4.Indirekter Inhibitor: 1.A + R A AR A (k 3,k -3 ) – Rezeptor Protein (R A ) auf EC bindet mit Angiostatin 2.AR A I+R A (k 4 ) – Protease Inhibitor (I) produziert von EC in Reaktion auf Angiostatin 3.[C I ]=v e [A][C A ]

34 Biochemische Kinetik 5.C A + F C A F (k 5, k -5 ) – Bindung Enzym an Fibronektin Rezeptoren (F) 6. C A F C A + F´ (k 6 ) - Abbau Fibronektin und Bildung Katalysator (F`) 7.[C]=[C A ]+[C A F]+[C I ]

35 Anwendung Massenwirkungsgesetz Indirekter Inhibitor

36 Anwendung MM-Kinetik

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39 Anwendung Massenwirkungsgesetz c(x,t), C(x,y,t) – Konzentration Protelytisches Enzym c a (x,t), C a (x,y,t) – Konzentration Aktive Protease c i (x,t), C i (x,y,t) – Konzentration gehemmte Enzyme i a (x,t), I a (x,y,t) – Konzentration Protease Inhibitor f(x,t), F(x,y,t) – Konzentration Fibronektin a(x,t), A(x,y,t) – Konzentration Angiostatin n(x,t), N(x,y,t) -EC Dichte v(x,t), V(x,y,t)- Konzentratin Angiogenetischer Faktor

40 Chemischer Transport in der Kapillaren

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42 Chemischer Transport in der ECM

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46 Zellbewegung Bewegung der EC an der Kapillarwand:

47 Zellbewegung CaCa Θ: Proliferation (N-N 0 )/N 0

48 ECM-Kapillar Transmission Verbindung ECM-Transport-Gleichung mit den Kapillar-Transport-Gleichungen:

49 Numerisch Simulation

50

51 Numerische Simulation

52 ~1-2mm vom Limbus(EC) entfernt Sprossung nach vier Tagen Vaskulär nach weniger als 7 Tagen, ca. 0,5mm Wachstum pro Tag Tumor mit 6mm Entfernung: avaskuläres Wachstum 0,1-0,2 mm pro Tag Kapillare wuchsen mit 1 mm pro Tag am Anfang

53 Numerische Simulation Kapillarwachstum ohne Angiostatin (Distanz Tumor zu Kapillaren 25microns) Wachstumfaktor braucht 3,49h für Durchquerung der ECM

54 Numerische Simulation Abbau von Fibronektin in der ECM, Bildung eines Tunnels

55 Numerische Simulation EC-Ausbreitung nach der Gabe von Angiostatin (T=4,45h) Kein Abbau, aber wenig/keine Gefäßneubildung

56 Eigenschaften Zellbewegung Blow-up:

57 Eigenschaften Zellbewegung

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62 Blow-up von P für N=2, D=0,04

63 Eigenschaften Zellbewegung Definition: P(x,t) aggregiert, wenn es gegen einen nicht-konstanten stationären Zustand konvergiert für t endlich oder unendlich Massetransport entlang von Charakteristiken: u t +u x =0 hat die Lösung u(x,t)=f(x-t) und die Lösung ist entlang der Charakteristiken x-t=konstant

64 Eigenschaften Zellbewegung

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66 w fixiert Neigungen der Charakteristiken in R1 haben selbes Vorzeichen, Massentransport in R2 E(x,t) Vorzeichenwechsel Masse in R3 bleibt dort (Grenze: E1(x,t))

67 Für w 0 groß und t klein

68 Für w 0 klein und positiv, P(x,0)=1+εcos(2πx) Nur zwei Regionen R 0 und R 1, blow-up an Scheitelpunkt

69 Für w 0 größer und positiv, treten regionen R 2 und R 3 auf Nur zwei Regionen R 0 und R 1, blow-up an Scheitelpunkt

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73 Ohne Dämpfunfgsterm können sich in t>0 Schocks entlang der Charakteristiken bilden: – Charakteristiken konvex p´=u 0 ´´(x)>0 – Charakteristiken konkav p 0 ´=u 0 ´´<0 Schocks können zu Aggregation führen


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