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Chemische Karzinogenese. Definition: Karzinogen Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle.

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Präsentation zum Thema: "Chemische Karzinogenese. Definition: Karzinogen Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle."—  Präsentation transkript:

1 Chemische Karzinogenese

2 Definition: Karzinogen Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt

3 Arten der Karzinogenese 1.Chemische Karzinogenese: durch chemische Substanzen 2.Physikalische Karzinogenese: durch Strahlen 3.Biologische Karzinogenese: durch Viren

4 Historische Aspekte der chemischen Karzinogenese 1761John Hill: Nasale Tumoren durch Schnupftabak 1775Persival Pott: Scrotum Tumoren bei Schornsteinfegern 1895Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern 1915Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer 1930Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4- Benzo(a)pyren in Kohleteer

5 Sarkomentstehung nach s.c. Injektion in C3H Mäusen (nach Bryan und Shimkin, 1943)

6 Weitere Definitionen Primäre Karzinogene:ohne metabolische Aktivierung krebserzeugend Sekundäre Karzinogene:erst durch Biotransformation krebserzeugend (= Präkanzerogene) Kokarzinogene:direkte Erhöhung karzinogener Effekte, z. B. durch Induktion biotransformierender Enzyme Promotoren:indirekte Erhöhung karzinogener Effekte durch Proliferationsreiz

7 Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe DibenzanthracenBenzanthracen 3-MethylcholanthrenBenzo(a)pyren (nach Mutschler)

8 Aromatische Amine OH NH 2 H2NH2N HNHN (nach Mutschler) o-Toluidin Diphenylamin (4-Aminophenyl) Benzidin  -Naphthylamin (2-Amino-naphthalin) 2-Acetylaminofluoren Buttergelb (4-Dimethylamino-azobenzol)

9 N-Nitroso-Verbindungen N-N=O DimethylnitrosaminN-Nitroso-N-methylharnstoff (nach Mutschler)

10 Karzinogene Naturstoffe Aflatoxin B1AristolochiasäureSafrol (nach Mutschler)

11 Metabolische Aktivierung von Aflatoxin B1 Endo-EpoxidExo-Epoxid Aflatoxin B1 Konjugation mit Glutathion DNA Bindung (nach Mutschler)

12 Alkylierende Substanzen O HNHN Ethylenoxid Alkylsulfonsäureester Stickstofflost Ethylenimin-Derivat (nach Mutschler)

13 DNA-Schädigung durch Karzinogene 1. Aktivierung von Proto-Onkogenen 2. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen 3. DNA-Schädigung in - Regulatorsequenzen - offenen Chromatinbereichen - nukleärer Matrix

14 Initiation Promotion Phase I enzymes Oxidative damage Free radicals Lycopene, Lutein, Zeaxanthin and Beta carotene Procarcinogens Carcinogens Electrophiles DNA Damage Phase II enzymes Glutathione S-transferase Tumor

15 Elektrophile Produkte Binden an DNA, RNA und Proteine Persistierende DNA-Läsionen (initiierte Zelle) Mehrstufen-Modell: Initiation, Promotion und Progression Umwelt KARZINOGEN Entgiftung/ Exkretion Phase I enzymes INITIATION DNA-Replikation DNA-Reparatur/ Apoptose Promotion Progression Präneoplastische Zelle neoplastische Zelle Phase II enzymes

16 Initiation und Promotion I > - PPP > - IPPP >+ PPPI > - I PPP >+ I P P P > - I = InitiatorP = Promotor

17 Epigenetische Mechanismen der Tumorinitiation 1. Bindung an Proteine - Wachstumsfaktoren und -rezeptoren - molekulare Chaperone - Transkriptionsfaktoren - Zellzyklusproteine 2. Bindung an RNA

18 Mutagenitätsnachweis mit dem Ames Test (Pitot und Dragan, 1996)

19 Promotion - Proliferation und klonale Expansion genotypisch und phänotypisch veränderter Zellen - Ursache für die Tumorheterogenität

20 Promotoren der Karzinogenese (Tannock und Hill, 1998) Tetradecanoyl Phorbolacetat (TPA) Phenobarbital Wy-14,6432,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)

21 Eigenschaften der Tumorprogression 1. Genetische Instabilität erzeugt chromosomale Anomalien - Aneuploidie - Translokation - Genamplifikation - Deletion 2. Aggressivität - Invasion - Metastasierung

22 Experimentelle Karzinogenese- Modelle 1. mouse skin carcinogenesis Onkogen-Aktivierung Initiator Promotor Suppressor-Inaktivierung Haut-----> -----> benigne > Squamöse squamöse Zell- Papillome karzinome

23 Experimentelle Karzinogenese- Modelle 2. rat multistage liver carcinogenesis Initiator Promotor Leber > präneo > neo > hepato- paren- plastischer plastischer zelluläres chym Knoten Knoten Karzinom

24 Genetisches Modell der kolorektalen Karzinogenese (Fearon und Vogelstein, 1990)

25 Onkogene - Klassifizierung: 1. Wachstumsfaktoren (int-1, sis) 2. Wachstumsfaktor-Rezeptoren (erbB) 3. Membran-assoziierte Tyrosinkinasen (abl,src) 4. Membran-assoziierte G-Proteine (ras) 5. Zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinasen (mos, raf) 6. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc) 7. Andere (bcl-2)

26 ras Mutationen im Hautkarzinogenese-Modell der Maus 1. Tumor-spezifisch: A -> T (Codon 61) Tumorinitiation G -> T (Codon 13) Tumorprogression 2. Karzinogen-spezifisch: MNNG/MNU:G -> A (Codon 12) DMBA: A -> T (Codon 61) MCA:G -> T (Codon 13) A -> T (Codon 61) (Brown et al., 1990)

27 ras Mutationen in menschlichen Tumoren Pancreas Ca:90 % Colon Ca:50 % Thyroid Ca:50 % Bronchial Ca:30 % myeloische Leukämien:30 % Ovarial Ca:15 % Blasen Ca: 6 %

28 Tumorsuppressor-Gene GenTumorhereditäres Syndrom p53verschiedeneLi Fraumeni Syndrom RB1RetinoblastomRetinoblastom APCColon CaFAP DCCColon Ca hMSH2Colorectal CaHNPCC NF1FibromeNeurofibromatose Typ 1 NF2Schwannome, MenningiomeNeurofibromatose Typ 2 MEN1Insulinommultiple endokrine Neoplasie 1 MEN2Phäochromozytommultiple endokrine Neoplasie 2 WT1Wilms‘ TumorWilms‘ Tumor VHLRenalzell Ca u.a.von Hippel Lindau Syndrom

29 Funktionen des Tumorsuppressors p53 DNA-Schädigung -> p53 Induktion -> Bindung an DNA (Transkriptionsfaktor-Funktion) -> Bindung an Proteine (Interaktion mit dem DNA-Replikationsapparat) -> Hemmung von Replikations- und Proliferationsgenen (PCNA, DNA Pol , c-myb, Histon H3) -> Zellzyklus-Arretierung -> DNA-Reparatur -> Hemmung anti-apoptotischer Gene (bcl-2) -> Apoptose -> Genetische Stabilität

30 p53 Mutationen in menschlichen Tumoren - Mutationen in ca. 50 % aller Tumoren - Mutationen besonders häufig in: kolorektalen Ca (70 %) Bronchial Ca (50 %) Mamma Ca (40 %) - Mutationen seltener in:Prostata Ca Cervix Ca Sekundärleukämien - Mutationen haben prognostische Relevanz - Mutationen sind spätes Ereignis in kolorektaler Karzinogenese - Mutationen sind frühes Ereignis in bronchialer Karzinogenese


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