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1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg.

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1 1 Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle- Wittenberg

2 2 Übersicht 1.Einleitung, Definition der Therapieziele, Kasuistik 2.Therapie des luminalen Crohn 3.Medikamentöse Therapie der Fisteln 4.Neues Therapiekonzept: Top-down versus Step-up und Time-bound treatment 5.Ausblick auf neue Substanzen 6.Ein paar Worte zur Colitis ulzerosa: ACT 1+2

3 3 First Steps M. Crohn Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung, Stuhluntersuchung, Labor Ausdehnung und Lokalisation –ÖGD, Koloskopie, MR Sellink, Kapselendoskopie etc Aktivität: CDAI, Stuhlfrequenz, CRP Therapieansprechen –Verwendetes Medikament –Dosierung –Dauer der Behandlung

4 4 Gollop JH et al, Gut 1988 Natürlicher Verlauf des Morbus Crohn Geheilt ~10% Chronisch rezidivierend ~75% Ohne Remission ~15%

5 5 Langzeitverlauf Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244

6 6 Langzeit-Behandlungsstadien Silverstein MD et al. Gastroenterology 1999;117:49

7 7 Morbus Crohn - Patienten haben eine hohe Krankheitsbelastung –70-80% der Patienten benötigen eine Operation 1 –15-20% gelten aufgrund ihrer Erkrankung innerhalb von 5 Jahren als behindert 2 –Jährliche Mortalitätsrate bei Morbus Crohn = 0,93 – 1,4 % 3,4,5 1 Chang, Current Surgery Binder, Gut Persson, Gastroenterol 1998; 110: Ekbom, Gastroenterol 1992; 103: Loftus, Gastroenterol 1998; 114:

8 8 Gesundheitspolitische Aspekte Lebensqualität – vor Therapiebeginn Körperliche Komponente SF-36 % Patienten ACCENT I – Responder (baseline) US Normalbevölkerung, n= 2474 Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98:

9 9 Gesundheitspolitische Aspekte Beschäftigungsstatus – MC Patienten* Feagan B.G. et al. Gastroenterology. 2002;122:A603. Abstract W1292. Ohne Arbeit 39% 13% 48% % Patienten VollzeitTeilzeit *Kohorte: ACCENT I – mittelschwer – schwerer MC

10 10 Therapieziele das klinische Erscheinungsbild des MC ist heterogen die Therapie muss dieser Heterogenität Rechnung tragen dies erfordert individuelles Behandlungskonzept

11 11 Therapieziele Schnell einsetzende(s) und anhaltende(s) klinisches Ansprechen und Remission Verringerung von Langzeitkomplikationen Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis Verringerung der Hospitalisierungen und operativen Eingriffe (u.a. Kosteneinsparung) Verbesserung der Lebensqualität (Möglichst wie vor der Erkrankung)

12 12 Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik : Patient 43 Jahre, 63 kg, 174 cm, weiblich Anamnese –Symptomatik seit 1993 –ED 1995 Koloskopie: Ileitis terminalis

13 13 Kasuistik 1 Anamnese –schwere Rezidive mit massiven blutigen Stühlen Hochdosierte Steroidtherapie, langsame Besserung Steroidreduktion führte jeweils zu einer Aktivitätszunahme –Begleitende Therapie mit Budenosid und 5- ASA ohne wesentlichen Einfluss

14 14 Kasuistik 1 Krankheitsaktivität und Steroiddosis

15 15 Kasuistik 1 Vorstellung 2001: –Cushingoide Facies und Steroidakne durch langjährige Steroidtherapie –Therapie: Steroide (12 – 25 mg/d) Azathioprin seit 05/2001 (2,5 mg/kg) –Deutliche Entzündungszeichen (Labor, Endoskopie, Radiologie)

16 16 Kasuistik 1 Vorstellung 2001: –8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen –CDAI-Wert: 280 Punkte –mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch –Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin

17 17 Die konventionelle Therapiepyramide 5-ASA Steroide AZA Infliximab OP Nicht Evidenz-basiert!

18 18 Therapie des Morbus Crohn: 5- ASA DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) –Leicht – mäßig akuter Schub 3-4 g/d –Keinen Stellenwert bei chronisch aktivem MC –Kein Remissionserhalt: Nicht wirksam bei medikamentös induzierter Remission 5-ASA wird in Deutschland dennoch bei schweren Verlaufsformen und zur Erhaltungstherapie sehr häufig verwendet

19 Zeitraum bis zum Rezidiv (days) % Patienten ohne Behandlungsversagen Therapie des Morbus Crohn: 5- ASA Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688 5-ASA (n=65) Placebo (n=64) P=0.144 Prednison 1 mg/kg für 3–7 Wochen 5-ASA: 4 g zusätzlich nach Remissionsinduktion während Steroidreduktion Placebo: 19% steroidabhängig 5-ASA: 6% steroidabhängig

20 20 Therapie des Morbus Crohn: Steroide DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) –leicht – mäßig akuter Schub mg/d oder 1 mg/kg/d –schwerer Schub 60 mg/d –systemische/topische Steroide sollten nur in der Schubsituation und nicht zur Rezidivprophylaxe eingesetzt werden

21 21 Therapie des Morbus Crohn: Steroide DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) –Weiterbehandlung bis zum Wirkungseintritt der remissionserhaltenden Therapie (10 mg/d) –Fehlende Wirksamkeit in der Remissions- erhaltung

22 22 Ergebnisse der Steroidtherapie* Kein Ansprechen 20% Remission 54% Rezidiv 46% Verbesserung5 7% Rezidiv 43% Remission48% Teilweise Verbesserung 32% Ergebnisse nach 1 Monat (n=109) Ergebnisse 1 Monat nach Behandlungsende (n=87) Ergebnisse Zusammenfassung (n=109) Steroidabhängig 36% (n=39) Langanhaltendes Ansprechen nach Induktion 44% (n=48) Munkholm P et al. Gut.1994;35:360 Steroidrefraktär 20% (n=22) *Prednison 1 mg/kg für 1 Monat, anschl mg für 3-5 Monate

23 23 Therapie des Morbus Crohn: Steroide 36% der Patienten sind steroidabhängig und 22% steroidrefraktär nach 1 Jahr 1 Kein Remissionserhalt Nebenwirkungen Nicht geeignet für eine Langzeittherapie 1 Munkholm P et al. Gut.1994;35:360

24 24 Therapie des Morbus Crohn: Steroide Nebenwirkungen: –Cushing Syndrom –Osteoporose –Psychosen –Hüftkopfnekrose –Katarakt –Wachstumsstörungen bei Kindern –Entzugssymptomatik

25 25 47% 30% 27% 15% 17% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Vollmondgesicht Akne Infektion Ekchymosen Hypertonie Hirsutismus Petechien Striae 47% 30% 27% 17% 15% 7% 6% Singleton et al. Gastroenterology 1979; P < 0.05 Nebenwirkungen: Prednison (17 Wochen) Therapie des Morbus Crohn: Steroide

26 26 Budesonide zur Therapie des aktiven M. Crohn Besser als Plazebo (2 Studien)NNT=4 Besser als 5-ASA (1 Studie)NNT=4 Nebenwirkungen geringer als mit konventionellen SteroidenNNH=5 Kein Remissionserhalt außer in Steroid- abhängigen Patienten Geringerer Knochenabbau im Vergleich zu Prednison

27 27 Therapie des Morbus Crohn: Azathioprin, 6-MP DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) –chronisch aktiver MC AZA: 2,5 mg/kg KG 6-MP: 1,5 mg/kg KG einschleichende Gabe langfristige Therapie (mindestens 4 Jahre) –schwere Schübe ( > 2 / Jahr) als begleitende Therapie zu Steroiden

28 28 Therapie des Morbus Crohn: Azathioprin Monitoring während der ersten 8 Wochen –1x wöchentlich Gesamtblutbild danach –1x monatlich Gesamtblutbild bei Patienten mit Leberfunktionsstörung –regelmäßige Leberfunktionskontrolle

29 29 Therapie des Morbus Crohn: Azathioprin, 6-MP Steroideinsparung/-elimination möglich Wirkeintritt nach ca. 3 Monaten engmaschiges Monitoring

30 30 Remissionsinduktion durch AZA und 6-MP bei Morbus Crohn Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;122: odds ratio StudieJahrn Dosis (mg/kg/Tag) Rhodes AZA 4,0/2,0 Klein AZA 3,0 Candy Part AZA 2,5 NCCDS AZA 2,5 Group 1/Phase 1 Ewe AZA 2,5 Present MP 1,5 Willoughby AZA 4,0 Group 1 zusammengefasste odds ratio3.67 0,10,20, Steroid sparender Effekt NNT=3

31 31 Erhalt der steroidinduzierten Remission durch Azathioprin bei Morbus Crohn Studiendauer (Monate) Azathioprin Placebo % Remission Candy S. et al. Gut 1995, 37: Patienten mit aktiver Erkrankung Prednison Ausschleichung (1 mg/kg–0/12 Wochen) Randomisierung 2.5 mg/kg AZA vs Placebo Remissionraten: 42% AZA vs 7% Placebo (0.001)

32 32 Feagan B et al. N Engl J Med 2000;342: MTX n = 40 % Remission Erhalt der MTX-induzierten Remission Remission nach Wochen MTX (25 mg/ Woche i.m.) Randomisierung (MTX vs Placebo) Auswertung des Rückfall-Risikos

33 33 Therapie des Morbus Crohn: Methotrexat –kein Stellenwert zur Initialtherapie des akuten Schubs –keine Zulassung für Behandlung des MC

34 34 Methotrexat Nebenwirkungen Störung der Blutbildung Schädigung der intestinalen Mukosa teratogene Schäden Nierenschäden Lungenerkrankungen Leberschäden Blasenentzündung Stoffwechselstörungen

35 35 Methotrexat Vorsichtsmaßnahmen Blutbild Leberenzyme Bilirubin Serumalbumin Nierenfunktionsproben Hepatitis-Serologie obligate Kontrazeption (auch für Männer) ggf. Tuberkulose-Ausschluss ggf. Thorax-Röntgen

36 36 Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1 Fortsetzung Vorstellung 2001: –8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen –CDAI-Wert: 280 Punkte –mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch –Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin

37 37 Kasuistik 1 - Fortsetzung September 2001 Therapie mit Infliximab: –5 mg/kg KG Infliximab Oktober 2001: Klinische Remission –abdominelle Beschwerden verschwanden völlig –Stuhlfrequenz 1-2/d ohne Blutbeimengung –Gewichtszunahme: 3 kg / 6 Wochen –Sonographie: normaler Darmbefund –Labor: ohne Befund –CDAI-Wert: 110 Punkte

38 38 Kasuistik 1 - Fortsetzung Woche 13, Dezember 2001: –Erhöhung der Stuhlfrequenz –Zunahme der abdominellen Beschwerden Seit Dezember 2001: –regelmäßige Infliximab-Infusionen, 5 mg/kg –CDAI maximal 80 Punkte –Steroide vollständig abgesetzt –Comedikation mit AZA –Mukosaheilung –Laborkontrolle: stabile Blutwerte bei negativen Entzündungsparametern

39 39 Therapie des Morbus Crohn: Anti-TNF Therapie mit Infliximab Einsatz von Infliximab: Behandlung eines schwergradigen, aktiven MC bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder medizinische Gegenanzeige für solche Therapien haben.

40 40 Proinflammatorische Zytokine bei Morbus Crohn Sands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3: Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64: Entzündung und Gewebszerstörung der intestinalen Submucosa IL-8 B-Zelle Plasma-Zelle Humorale Immun- antwort IL-6 GM-CSF Leukotriene, Superoxide, Stickoxide und Prostaglandine Akivierung von T-Zellen IL-1 Antigen- präsentierende Zelle Antigen Adhäsion der Entzündungs- zellen TNF TNF

41 Chronische Entzündung: Ungleichgewicht zwischen den Mediatoren IL-10 entzündungsfördernd entzündungshemmend IL-8 IL-12 IL-4/IL-13 IL-1Ra TGF IFN IL-1 TNF

42 42 Schlüsselfunktionen von TNF Makrophagen Endothel Fibroblasten Epithel TNF Adhäsionsmoleküle Zunahme der Entzündung Akutphase-Reaktion Metalloproteinase-Synthese Kollagen-Produktion Ionentransport, Permeabilität Zunahme der Zellinfiltration CRP-Anstieg im Serum Gewebsumbau gestörte Schranken- funktion Monozyten Entzündungsfördernde Zytokine, Chemokine Dendritische Z. Differenzierung Migration in lymphat. Org. Zunahme der dendrit. Z. Zunahme der Antigen- präsentation

43 43 Aufbau von Infliximab monoklonaler chimärer IgG 1 -Antikörper bindet mit hoher Affinität und Spezifität an TNF Knight JM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16: Humane konstante Regionen Murine variable Regionen (Bindung an TNF )

44 44 Makrophage oder aktivierte T-Zelle TNF Zielzelle TNF Rezeptor Signalinduktion Wirkung von TNF

45 45 Neutralisation von membranständigem und löslichem TNF durch Infliximab Makrophage oder aktivierte T-Zelle Zielzelle TNF Rezeptor TNF Infliximab

46 46 Therapie des Morbus Crohn: Anti-TNF Therapie mit Infliximab Einmalgabe Infliximab 5 mg/kg KG, Woche 4 1 : 81% Klinisches Ansprechen 48% Remission Infliximab Therapie über 1 Jahr 2 : 63% Klinisches Ansprechen 41% Remission 1 Targan et al., NEJM 1997, 337: Rutgeerts et al, Gastroenterology 2004; 126:

47 47 ACCENT I - Studiendesign * ab Woche 14 war eine Bedarfsbehandlung in einer höheren Dosierung (plus 5 mg/kg) erlaubt, wenn bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen vorlag. Alle Patienten, n = 573 Remicade ® 5mg/kg Responder zu Woche 2 n = 335 (58 %) Non-Responder zu Woche 2 n = 238 (42 %) Einmalgabe Placebo n = malige Induktionsdosis 5 mg/kg n = mg/kg n = 193 Behandlung* bei Bedarf 10 mg/kg Behandlung* bei Bedarf Evaluation Infusion Woche 0 Woche 2 Woche 6 Woche 14* Woche 22 Woche 30 Woche 38 Woche 46 Woche 54

48 48 Klinisches Ansprechen zu Woche 54 Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie 16,4% 38,8% 0% 10% 20% 30% 40% 50% Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks % Patienten mit klinischem Ansprechen N = 110 N = 113 p < Responder zu Woche 2 Klin. Ansprechen: CDAI Reduktion um min. 70 Punkte und 25% im Vergleich zum Einschlussbefund

49 49 Remission zu Woche 54 Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie 13,6% 28,3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks % Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150) n = 110 n = 113 P = Responder zu Woche 2

50 50 Einmalgabe bzw Behandlung bei Bedarf (n=89) Infliximab 5 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95) Infliximab 10 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95) Wochen Mediane Steroiddosis 24 Reduktion der täglichen Steroiddosis Patienten, die mit Steroiden bei Studieneinschluss behandelt wurden

51 51 Lebensqualität ACCENT I zu Woche 54 22,1 8, Einmalgabe/PlaceboInfliximab 5 mg/kg Änderung zur Baseline n=108 n=111 Responder zu Woche 2 p < 0,05 Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98:

52 52 Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern Hospitalisierungen Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – Hospitalisierungen / 100 Patienten Episodische Therapie n = 188 Regelmäßige Therapie 5 mg/kg n = Kohorte: ACCENT I p = 0,047

53 53 Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern MC-bedingte Operationen Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413 2,6 % 7,4 % Patienten mit Operationen Episodische Therapie 14 / 188 Regelmäßige Therapie 5 mg/kg 5 / Kohorte: ACCENT I p = 0,04

54 54 ACCENT I Mukosaheilung Endoskopie vor der Therapie 3. Mai 2002

55 55 Mit freundlicher Genehmigung von P. Rutgeerts ACCENT I Mukosaheilung Mukosaheilung Endoskopie nach 7 Wochen 21. Juni 2002

56 56 ACCENT I Mukosaheilung nach 1 Jahr Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

57 57 Hospitalisierung, Intensivstation und Operationen in Relation zur Mukosaheilung Hospitalisierungen/100 Patienten Intensivstat. Tage/ 100 Patienten Operationen / 100 Patienten Keine Mukosaheilung (n=74) Mukosaheilung bei 1 Visite* Mukosaheilung an beiden Visiten* (n=16) (n=9) *ACCENT I Woche 10,

58 58 Anti- TNF Therapie mit Infliximab Mukosaheilung Verhindert bzw. verringert intraluminale Narbenbildung Mindert transmurale Entzündungsreaktion Mindert Rezidivrisiko Mindert Hospitalisierungen und chirurgische Eingriffe

59 59 ACCENT I Fazit 30% 1-Jahres Remission unter IFX Erhaltungstherapie 25% in Remission ohne GCS Mukosaheilung in 29% nach 10 Wochen und 44% nach 1 Jahr Erhaltungstherapie effektiver als episodische Behandlung Reduzierung der Hospitalisierungen und OPs Verbesserung der Lebensqualität

60 60

61 61 Therapie des Morbus Crohn mit Fistelbildung: DGVS – Leitlinie (Dez. 2001; Z Gastroenterol 2003; 41) –Interdisziplinäre Betreuung –Perianale Fisteln: Metronidazol (20 mg/kg) nur unkontrollierte Studien problematisch bei Dauerbehandlung Ciprofloxacin (1,5 – 2 g / d) Studien mit geringen Patientenzahlen Azathioprin, 6-MP Infliximab

62 62 Azathioprin / 6-MP bei Fisteln 54% 21% 0% 20% 40% 60% 80% 100% PlaceboAza / 6-MP % Patienten - Ansprechen 22/41 6/29 Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;123:132. Meta-Analyse: 5 Studien Complete healing or decreased discharge Sekundärer Endpunkt: Fistel-Ansprechen (Heilung / verminderte Sekretion)

63 63 Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 2 Patient mit Fisteln Patient, männlich, 19 Jahre, in gutem AZ und schlechtem EZ Vorstellung (5/1998): –blutige Durchfälle, Bauchkrämpfe, Fieber und Gewichtsabnahme. –Diagnose: erster Schub einer Ileo-Colitis Crohn –schnelles Therapieansprechen auf Steroide (50 mg initial) und 5-ASA (Pentasa, 3 g)

64 64 Kasuistik 2 Vorstellung (10/1998): -erneute Durchfälle, Fieber und Bauchkrämpfe -weitere Diagnostik: MDP: langstreckige Stenose des term. Ileums Gastroskopie + Histologie: ohne Befund -Erneute Therapie mit systemischen Steroiden + Ciprofloxacin (bei Fieber) Rasches Ansprechen auf die Therapie

65 65 Kasuistik 2 Vorstellung (3/1999): -2 perianale Fisteln und Abszesse -Therapie: Ciprofloxacin und Metronidazol Nur kurzfrisitge Besserung

66 66 Kasuistik 2 Stationäre Einweisung (4/1999): –Fisteldrainage –erneut hohe Steroid-Dosis –insgesamt 6 Wochen stationäre Behandlung Vorstellung (6/1999): –8 Stühle, die Fistel sezerniert stark.

67 67 Kasuistik 2 Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe

68 68 Kasuistik 2 6/1999: Erste Infliximab-Infusion (5 mg/kg/KG) im Rahmen einer Studie nach 2 Wochen: Fistelverschluss geformter Stuhl gute Lebensqualität 2. und 3. Infliximab-Infusion keine Nebenwirkungen Ausschleichen der Steroide Steroid-Akne, Mondgesicht

69 69 Kasuistik 2 Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe Trockene Fistel nach 3 Infliximab- Infusionen

70 70 Kasuistik 2 9/1999: Fistel trocken, granuliert, 1 Stuhl, Dauertherapie mit 3 g 5-ASA (Pentasa) und Budesonid 9 mg

71 71 Kasuistik 2 11/1999: wieder Durchfälle, Schmerzen im Gesäß, Fisteln sezernieren Therapie: –4. Infliximab-Infusion –Einleitung einer Azathioprinbehandlung –rasches Therapieansprechen –erneuter Fistelverschluss

72 72 Kasuistik 2 3/ /2003: - rezidivierende Fistel-Aktivitäten - weitere 14 Infliximab-Infusionen, - zeitweilige Antibiotika-Therapie, - 2 kurze stationäre Aufenthalte zur erneuten Fistel-Revision und Drainage, - rez. Erythema nodosum

73 73 Kasuistik 2 Bewertung: –Hochaktiver Verlauf einer Ileo-Colitis Crohn mit perianalem Fistelleiden und extraintestinalen Manifestationen –systemische Steroide und Antibiotika nur kurzfristig wirksam –Budesonid, 5-ASA und Azathioprin eingeschränkt wirksam –mit Infliximab kann eine Remission erzielt werden (bis max. 10 Wochen pro Infusion)

74 74 Anti-TNF Therapie mit Infliximab - Morbus Crohn mit Fistelbildung Induktionsdosis (Woche 0, 2 und 6) 1 : 68% Ansprechrate 55% Kompletter Fistelverschluss (keine sezernierende Fistel) Erhaltungstherapie alle 8 Wochen über 1 Jahr 2 : 46% Ansprechen 36% Kompletter Fistelverschluss (keine sezernierende Fistel) 1 Present et al., NEJM 1999, 340: Sands et al., NEJM 2004, 350:

75 75 ACCENT II - Studiendesign Alle Patienten, n = 306 Infusion Woche 0 Infliximab 5 mg/kg Woche 2 Woche 6 Woche 14 Responder n = 195 (69%) Nonresponder n = 87 (31%) Woche 22 Placebo alle 8 Wochen n = 99 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 96 Prim Endpunkt Analyse, n=195 Evaluation in Woche 54 Sicherheitsanalyse, n=282 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 50 Infliximab 10 mg/kg alle 8 Wochen n = 28 Woche 30 Woche 38 Woche Patienten; Abbruch Placebo alle 8 Wochen n = 44 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 43 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 10 Infliximab 10 mg/kg alle 8 Wochen n = 7

76 76 Fistel - Ansprechen in Woche 54 Responder 19 % Komplettes Fistel-Ansprechen % Patienten Fistel -Ansprechen: Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln 50% vom Ausgangswert Komplettes Ansprechen: Fehlen aller sezernierenden Fisteln 36 % 19/98 33/91 Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w p = 0,009 0% 20% 40% 60% 80% Fistel - Ansprechen 24 % 23/98 46 % 42/91 p = 0,001

77 77 p < 0,001 Dauer des Fistel-Anprechens Responder 14 Wochen > 40 Wochen Randomisierung Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w Zeit

78 78 Erneutes Fistel-Ansprechen unter höherer Dosierung 0% 20% 40% 60% 80% Placebo – 5 mg/kg q8w 61 % 25/41 57 % 12/21 % Patienten Ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich 5 mg/kg – 10 mg/kg q8w

79 79 Fallbeispiel einer abdominalen Fistel Vor Behandlung nach 2 Wochen nach 10 Wochen nach 18 Wochen Present D, et al. NEJM. 1999; 340: Anti- TNF Therapie mit Infliximab

80 80 Fallbeispiel einer perianalen Fistel Vor Behandlung nach 2 Wochen nach 10 Wochen nach 18 Wochen Present D, et al. NEJM. 1999; 340: Anti- TNF Therapie mit Infliximab

81 81 Infliximab Therapie verringert Hospitalisierungen bei MC mit Fisteln Van Deventer S.J. et al. UEGW 2003;Wed-G-178 8,6 % 18,9 % Patienten mit Hospitalisierungen Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w* Kohorte: ACCENT II p = 0,013 Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w* *ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich: Placebo – 5 mg/kg q8w 5 mg/kg q8w – 10 mg/kg q8w n = 143 n = 139

82 82 Infliximab Therapie verringert OPs bei MC mit Fisteln Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2005;128:

83 83 Anti-TNF Therapie mit Infliximab: ACCENT II Studie Regelmäßige Therapie mit Infliximab: Schnelles und anhaltendes klinisches Ansprechen Schneller und anhaltender Fistelverschluss (Fehlen sezernierender Fisteln) Verbesserung der Lebensqualität Vermeidung von Hospitalisierungen und OPs

84 84

85 85 Neues Konzept: Die Pyramide auf den Kopf stellen

86 86 Step-up versus Top-down Therapie 5-ASA Steroide AZA Infliximab OP

87 87 TD versus SU Hommes D et al DDW 2005 (Gastroenterology Jul;129(1):371) TD: IFX 5 mg/kg 0-2-6/AZA 2.5 mg/kg SU: Pred 40 mg/8 Wochen Taper (rescue: Steroide gefolgt von AZA und IFX) 6 Monats-Remission 74.5% (TD) versus 48.1% (SU) Mucosal Healing: 15/20 versus 3/14 Fazit der Autoren: –GCS therapy is not necessary for induction of remission in moderate to severely active CD.

88 88 Konzept des Time-Bound Treatment Ziel: Limitierung des Zeitraumes unkontrollierter Entzündung durch Verzicht auf langsamen Step-Up approach Prämisse: Mukosaheilung als wichtiger Langzeitprognosefaktor (Minimierung von Strikturen, transmuraler Entzündung und OPs) Time is intestine

89 89 Time-Bound Treatment Limitierte milde Ileitis terminalis: Budesonid Schwere Verlaufsform: IFX Dauertherapie+Immunmodulator Mittelschwere Form: Steroidinduktion und rasche Therapieeskalation zu IFX nach 2-4 Wochen

90 90 Entstehendes Behandlungs Paradigma Mittelschwerer Crohn Immunmodulator + Prednison für Flare (4 Wochen) Steroid RefraktärSteroid abhängig Remission IFX Dauertherapie

91 91 Sicherheitsprofil von IFX > IFX Patienten bisher TREAT Registry (>6000 Pat.) SAE sind selten! Infusionsreaktionen 4.6% Schwere Infusionstreaktionen in 0.12% Mortalität und schwere Infektionen sind vergleichbar mit 6-MP/AZA/MTX und niedriger als für Steroide: Mortalität GCS RR 2.1; Infektion GCS RR 2.33, IFX 0.93 Keine erhöhten Krebsinzidenzen (Lymphome 0.062/100 Patientenjahre versus 0.057/100 Patientenjahre) Keine neu zu beobachtenden NW Trends

92 92 IFX Safety in Kids Limitierte Daten Lee K et al DDW 2005:W1033 (Childrens Hospital Boston) 115 Kinder mit IFX Therapie mit mean follow-up 2.9 Jahre Nur milde bis moderate Infusionsreaktionen Varizellen n=1 Zoster n=1 Keine Autoimmunerkrankungen, Malignome, schwere Infektionen oder TB

93 93 Neue Behandlungsansätze Trichuris suis Natalizumab (PML Toxizität, 3 Todesfälle!) Adalimumab Filgastrim Probiotika Stammzell Tx Leukapharese MAP Kinase Inhibitoren …

94 94 Adalimumab 100% humaner AK Strukturell identisch mit humanem IgG1 T1/2: d SC Administration In vitro Apoptose-Induktion

95 95 Adalimumab bei IFX Versagern 24 Pat. sc Adalimumab 80 mg gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen über 10 Wochen Dosiseskalation zur wöchentlichen Injektion bei 19 Pat. Gute Tolerabilität bei allen Pat. einschließlich 14 Pat. mit Hypersensitivität gegen IFX 12 Wochen Endpunkt: –Ansprechen 59% –Remission 29% –Fistelverschluß 33% Sandborn WJ et al, Gastroenterology Abstract

96 96 Bisheriges Fazit zu Adalimumab: Humaner AK mit guter Verträglichkeit SC versus IV Administration RA Dosis 40 mg alle 2 Wochen Crohn Dosis scheint höher (40 bis 80 wöchentlich) Preisvergleich etwa gleich bei RA, aber signifikant teurer bei Crohn Scheint gute Alternative bei Pat. mit IFX Unverträglichkeit!

97 97 Take Home Message Ziel der effektiven Crohn Therapie muß sein: –Schnelle Remissionsinduktion und Erhaltung ohne GCS –Minimierung von Komplikationen, KH- Einweisungen und OPs –Permanenter Fistelverschluß –Erhaltung eines guten QOL

98 98 Take Home Message Diese Ziele sind derzeit nur durch den früheren Einsatz der anti-TNF Therapie zu realisieren IFX Induktions- und Erhaltungstherapie ermöglicht Langzeit-Remission ohne Steroide bei 30-40% der Patienten Mucosaheilung als erstrebenswertes Ziel Klinische Remission mit Mukosaheilung reduziert Komplikationen, Hospitalisierungen und OPs Die Nutzen-Risikoabwägung zum Einsatz der anti-TNF Therapie ist positiv zu bewerten!

99 99

100 A Randomized Placebo- Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: ACT I Trial Paul Rutgeerts, MD, PhD; Brian G. Feagan, MD; Allan Olson, MD; Jewel Johanns, PhD; Suzanne Travers, MD; Daniel Present, MD; Bruce E. Sands, MD; William Sandborn, MD

101 101 Patient Population 364 patients enrolled at 62 sites Patients with active colitis: –Mayo score of 6 to 12 points, inclusive –Moderate to severe colitis (endoscopic subscore 2) Either –Concurrent treatment with 1 of the following: Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP –Failure to tolerate or respond to 1 of: Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP And Or DDW 2005, Oral Presentation

102 102 Study Design Infusions Week 0 Week 2 Week 6 Week 8 Week 14 Week 22 Week 30 Visits Week 46 Week 38 Week 54 5 mg/kg Infliximab (n=121) Placebo (n=121) 10 mg/kg Infliximab (n=122) Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8) Major Secondary Endpoints Final Evaluation Randomization of patients DDW 2005, Oral Presentation

103 103 Study Definitions Clinical response –Decrease in the Mayo score by 30% & 3 points And A decrease in the rectal bleeding subscore of 1 or a rectal bleeding subscore of 0 or 1 Clinical remission –Mayo score of 2 points, with no individual subscore >1 Mucosal healing –Endoscopy subscore of 0 or 1 DDW 2005, Oral Presentation

104 104 Proportion of Patients (%) *p0.002 * * * * Clinical Response at Week 8 and Week 30 DDW 2005, Oral Presentation

105 105 Clinical Remission at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p0.002 * * * * DDW 2005, Oral Presentation

106 106 Mucosal Healing at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p<0.001 * * * * DDW 2005, Oral Presentation

107 107 Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30 Proportion of Patients (%) 8/7917/7014/73 * *p=0.030 DDW 2005, Oral Presentation

108 Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: The ACT 2 Trial William J. Sandborn MD, Walter Reinisch MD, Daniel Rachmilewitz MD, Stephen B. Hanauer MD, Gary R. Lichtenstein MD, Willem J. S. de Villiers MD PhD, Allan Olson MD, Jewel Johanns PhD, Suzanne Travers MD, Jean Frédéric Colombel MD

109 109 Patient Population 364 patients enrolled at 55 sites Patients with active colitis: –Mayo score of 6 to 12 points, inclusive –Moderate to severe colitis (endoscopic subscore 2) Either –Concurrent treatment with 1 of the following: Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only) –Failure to tolerate or respond to 1 of: Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only) And Or DDW 2005, Oral Presentation

110 110 Study Design Infusions Week 0 Week 2 Week 6 Week 8 Week 14 Week 22 Week 30 Visits Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8) Final Evaluation (Major Secondary Endpoints) 5 mg/kg Infliximab (n=121) Placebo (n=123) 10 mg/kg Infliximab (n=120) Randomization of Patients DDW 2005, Oral Presentation

111 111 Clinical Response at Week 8 and Week 30 ACT 2 Proportion of Patients (%) *p<0.001 * * * * DDW 2005, Oral Presentation

112 112 Clinical Remission at Week 8 and Week 30 ACT 2 Proportion of Patients (%) *p0.003 * * * * DDW 2005, Oral Presentation

113 113 Mucosal Healing at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p0.009 * * * * DDW 2005, Oral Presentation

114 114 Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30 Proportion of Patients (%) 2/6011/6018/66 * *p0.010 * DDW 2005, Oral Presentation

115 115 Summary of Safety Through Week 30 Infliximab Placebo5 mg/kg10 mg/kg n=244n=242 Mean weeks in study2227 Patients with one or more AEs77%84% Infections30%31% Infusion reactions9%10%12% SAEs20%12%14% Discontinued infusions due to AE9%4%6% Patients with antibodies to infliximabN/A6%3% ACT 1 & ACT 2 DDW 2005, Oral Presentation

116 116 Notable Adverse Events Through Week 30 Infections* –TB (1 patient in 10 mg/kg group) –Pneumonia (5 patients) 1 in the 5 mg/kg group 4 in the 10 mg/kg group Neurologic events –Optic neuritis (1 patient in 5 mg/kg group) –Multifocal motor neuropathy (1 patient in 10 mg/kg group) Autoimmune disease –Lupus-like syndrome (1 patient in 5 mg/kg group) ACT 1 & ACT 2 DDW 2005, Oral Presentation

117 117 Adverse Events Through Week 30 Dysplasia and Malignancies –1 patient in the placebo group was diagnosed with a basal cell carcinoma –3 patients in the 5 mg/kg infliximab group Rectal adenocarcinoma Prostatic adenocarcinoma Colonic dysplasia* ACT 1 & ACT 2 *Diagnosed as low grade dysplasia during the trial – diagnosed as high grade dysplasia during the extension portion of the trial DDW 2005, Oral Presentation

118 118 Conclusions Infliximab induces and maintains –Clinical response –Clinical remission –Mucosal healing Infliximab enables patients with active ulcerative colitis to discontinue corticosteroids and achieve remission Infliximab is generally well tolerated with a safety profile consistent with infliximab prescribing information ACT 1 & ACT 2 DDW 2005, Oral Presentation

119 119

120 120 Algorithmus für die TB-Testung (basierend auf den europäischen Empfehlungen) Möglicher Infliximab-Patient PPD-Test positiv und aktive TB Behandlung der latenten TBC einleiten Aktive TBC bis zur Ausheilung behandeln Infliximab einleiten Geeignetes TB-Screening durchführen (PPD-Hauttest + Röntgen-Thorax + Familienanamnese) Untersuchungsbefunde auswerten Test negativ Infliximab einleiten PPD-Test positiv und Röntgen-Thorax o. B.

121 121 Zusammenfassung: Tuberkulose TB Risiko ist mit multiplen Faktoren assoziiert (Alter, Wohnort, Begleittherapie mit Immunsuppresiva und Steroiden, Krankheitsaktivität) TB Melderaten haben sich weltweit stabilisiert (0,31/1000 Patienten) Infliximab assoziierte TB Fälle treten meist nach den ersten Infusionen auf Sicherheits- und Screening-Programme zeigen Erfolg PSUR 7: Seite 60

122 122 Antikörperbildung Jedes Protein, das nicht im Bauplan des menschlichen Körper enthalten ist, kann Antikörperbildung verursachen Beispiele von Medikamenten, die Antikörperbildung verursachen können: –Infliximab (24%) –Faktor VIII (24%) –G-CSF (11%)

123 123 % Patienten mit Antikörperbildung nach 54 Wochen Antikörperbildung (ATI) unter immunsuppressiver Therapie ohne Immunmodulatoren Patienten (%) mit Immunmodulatoren Behandlung bei Bedarf Erhaltungstherapie alle 8 Wochen 5 mg/kg/KG ACCENT I Study Report

124 124 Antikörperbildung Antikörperbildung kann reduziert werden durch –regelmäßige Wiederbehandlung mit Infliximab (alle 8 Wochen) –gleichzeitige immunsuppressive Therapie, z.B. mit Azathioprin –Prämedikation mit Steroiden 1 1 Farrell et al., Gastroenterology 2003, 124:

125 125 Infusionsreaktionen In klinischen Studien wurden bei jeder 20. Infliximab-Anwendung Infusionsreaktionen beobachtet (4,8% vs. 2,% bei Plazebo) 1 Zum Vergleich: bei der Gabe von Immunglobulinen kommt es erfahrungsgemäß häufig zu Reaktionen, wie z.B. Schüttelfrost 1 Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002

126 126 Schwerwiegende Infusionsreaktionen Bei über Infusionen, die im Rahmen von klinischen Studien verabreicht wurden, kam es insgesamt bei 13 von 1678 Patienten zu schweren Infusionsreaktionen. Das sind 0.8 %. Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002

127 127 Infusionsreaktionen Antikörperbildung kann die Wahrscheinlichkeit einer Infusionsreaktion um das 2- bis 3-fache erhöhen Eine Prämedikation mit mg Steroiden i.v. kann die Wahrscheinlichkeit reduzieren Infusionsreaktionen sind in den meisten Fällen mild und gut behandelbar

128 128 Infliximab Sicherheitsprofil Zusammenfassung Patienten, die für eine Infliximab Therapie geeignet sind, haben eine hohe Krankheitsbelastung Krankheitsspezifische (Dauer/Schweregrad) und patienten-spezifische Kenngrößen (Lebensalter, Begleiterkrankungen) sind mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert Ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht für alle immunsuppressiven Therapien

129 129 Infliximab Sicherheitsprofil Zusammenfassung Der aktuellste Bericht zu den Sicherheitsdaten (PSUR7; Feb 2003) zeigte keine neuen Trends im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse bei gestiegenen Patientenzahlen Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab bleibt hoch Für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit


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