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Lipid-Mediated Interactions between Membrane Proteins

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Präsentation zum Thema: "Lipid-Mediated Interactions between Membrane Proteins"—  Präsentation transkript:

1 Lipid-Mediated Interactions between Membrane Proteins
Julia Weiß

2 Gliederung Einleitung
Verschiedene Methoden zur Berechnung der Kräfte zwischen integralen Membran-Proteinen Zusammenfassung Julia Weiß

3 Einleitung Welche Wechsel- wirkungen bestehen in Membranen, die Integralproteine enthalten? Welche Rolle spielen die Lipide? Was ist die treibende Kraft zur Oligo- merisierung? Julia Weiß

4 Analogie zum Hydrophoben Effekt
Binden 2er Proteine in Wasser => Reduzierung der ‚solvent-exposed surface area‘ Assembly eines Membran-proteinkomplexes Julia Weiß

5 Monte Carlo Modell: Lipidbilayer mit integralen Proteinen NL = 2 x500 Lipidmoleküle > M = 5 Monomere ≙ 3-4 CH2-Gruppen Rigide Zylinder mit Durchmesser σp Abschätzung der Kräfte zwischen Inklusionen und ihrer Reichweite Julia Weiß

6 Ergebnisse Wahrscheinlichkeitsverteilung Lipidorientierung und -dichte
Abstand von ca. 2 Å am wahrscheinlichsten Lipidorientierung und -dichte Nähern sich mit wachsendem Abstand dem Durchschnittswert Julia Weiß

7 2 Typen von Anziehung: Depletion-Induced: Fluctuation-Induced:
Reichweite: r<1σL (Durchmesser eines Lipidkopfes) Fluctuation-Induced: Reichweite: 1σL<r<6σL Entsteht durch Überlappung der Dichtegradienten und Fluktuationen der Lipide in der Umgebung der Proteine Julia Weiß

8 Integralgleichungen Modell:
Proteine = harte repulsive Zylinder (Radius σ =2,5 Å /5 Å /9 Å ) WW nur mit aliphatischen Ketten <-> keine WW mit polaren Kopfgruppen Laterale Störung der durchschnittlichen Struktur der Hydrocarbonketten PMF = Potential of Mean Force Mittels Korrelationsfunktionen und Integralgleichungen (MD Simulation) „Freie Energie“-Charakter Julia Weiß

9 Lipiddichte in Nachbarschaft der Inklusion
Trotz komplizierter Referenzwerte relativ simpel: σ : Reichweite ca. 20 Å Ähnliche Verteilungen für Proteine mit r = 5 Å bzw. 9 Å Depletion Area Crowded Area Julia Weiß

10 Entropie der Lipide Um nahe an eine Inklusion heranzukommen
-> Einschränkung der Konformationen => Entropieverlust => effektive Lipid-Proteinabstoßung Julia Weiß

11 Freie Energie + Mean Force
Anziehung beider Proteine beginnt genau am Punkt der maximalen Freien Energie Effektive Kräfte sind größenabhängig Für großes Protein wurde kein stabiler Zustand gefunden Julia Weiß

12 Ergebnisse Auffällig: 2,5 Å -> 15 Å = 3 * Ø Kette (keine Aussage)
Julia Weiß

13 Hydrophober Mismatch Positiv: Streckung der Lipide Negativ:
Stauchung der Lipide Folgen: Kippen der Proteine Neusortierung der Lipide Konformationsänderungen Julia Weiß

14 Chain Packing Theorie Hydrophobe Dicke des Proteins = Dicke der ungestörten Membran (kein hydrophober Mismatch) Hydrophober Kern ist einheitlich mit Kettensegmenten bepackt Julia Weiß

15 Chain Packing Theorie Generierung aller möglichen Konformationen der Lipide => Wahrscheinlichkeitsverteilung der Kettenkonformationen bzgl. aller Abstände => Freie Energie der Wechsel- wirkungen zwischen 2 Inklusionen Julia Weiß

16 Ergebnisse FE ist non-monoton Kleines WW-Volumen
Starke Depletions- Anziehung bei kleinem d Repulsive Barriere bei mittlerem d Kleines WW-Volumen => Verdrängung Überlappung der gestörten Zonen => größerer Entropieverlust Julia Weiß

17 Ergebnisse Reaktion der Lipide in Abhängigkeit des Abstandes zwischen 2 Inklusionen „verbotene“ Konformationen => Abwinklung der Lipidketten => leichte Streckung der gewinkelten Ketten Julia Weiß

18 Simple Director Model Trotz Einfachheit in der Lage das qualitative Verhalten von zu beschreiben = „Director“ = durchschnittliche Kettenlänge in der ungestörten Membran Alle Orientierungen gleichwahr-scheinlich Julia Weiß

19 Simple Director Model Verlust an Konformationsfreiheit durch Anteil der „verbotenen“ Orientierungen bestimmt Qualitativ gleiche Ergebnisse wie Chain Packing Theorie Aufgrund der Gleichverteilung der Orientierungen: größere durch-schnittliche laterale Ausdehnung => repulsive Barriere tritt früher auf Julia Weiß

20 Phänomenologischer Ansatz
Elastizitätsbeitrag Hydrophobe Membrandicke Director Field (Lipidwinkelung) Konformationsbeitrag Simple Director Model Annahme: Julia Weiß

21 Elastizitätsbeitrag Feste Inklusion erfordert Anpassung
=> als Energiestrafe Relative Veränderung der hydrophoben Dicke h = h(r): lokale hydrophobe Dicke : hydrophobe Dicke der ungestörten Membran Julia Weiß

22 Freie Energie Elastizität
1) Beitrag der Kettenstreckung K =Kettenstreckungsmodulus (exp. 2K=0, /Ų) 2)+3) Energie der Lipidketten (Spreizen) κ = Biegung = spontane Krümmung des Monolayers (exp. κ = und -0,03≤ Å ≤0,03) 4) Energie für Kippung des Monolayers Kippmodulus = Kippwinkel der Lipidketten bzgl. der Normalenrichtung 5) Windung der Lipidmoleküle innerhalb des Lipidlayer K‘ ist unbekannt, trotzdem K‘ << κ Julia Weiß

23 Konformationseinschränkungen
Rigide Inklusion hat direkte Auswirkungen auf benachbarte Lipidketten => Reduzierung der Bewegungsfreiheit => als Energiestrafe Julia Weiß

24 Freie Energie Konformationseinschränkungen
1) n(r) : durchschnittliche Orientierungen der Lipidketten am Ursprung r 2) : spontanes Director Field Julia Weiß

25 Ergebnisse für c0>0: u0<0: für c0<0:
-> 2 einzelne Inklusionen bevorzugt u0>0: -> Dimerisierung bevorzugt für c0<0: -> unabhängig von u0 ist 0 (Anziehung) Julia Weiß

26 Zusammenfassung Alle Methoden lieferten qualitativ ähnliche Ergebnisse: Anziehung (Depletion/Fluktuation) Energie-Barriere MC: nur Anziehung, weil das Simulationssystem zu klein war IgG: Freie Energie ist abhängig von Inklusionsgröße Julia Weiß

27 Zusammenfassung Chain Packing Theorie:
- detaillierte Informationen auf Molekularlevel über konformationale Eigenschaften der Ketten - rechenzeitaufwendig, da vollständige Energieminimierung des Membransystems durchgeführt wird Kombination des Director Model mit Elastizitätstheorie gibt die Ergebnisse der Chain Packing Theorie gut wieder Julia Weiß

28 Ausblicke + weitere Aufgaben
Erweiterung der Integralgleichung-Theorie Abhängigkeit der lipidvermittelten WW von der Membranzusammen-setzung Betrachtung komplizierterer Protein-oberflächen Julia Weiß

29 Quellen Bohinc, K., Kralj-Iglic, V., and May, S., (2003) J. Chem. Phys., 119, Interaction between two Cylindrical Inclusions in a Symmetric Lipid Bilayer. May, S. and Ben-Shaul, A., (2000), PCCP, 2, A Molecular Model for Lipid-Mediated Interaction between Proteins in Membranes. Lagüe, P., Zuckermann, M.J., and Roux, B., (2000) Biophys. J., 79, Lipid-Mediated Interactions between Intrinsic Membrane Proteins: A Theoretical Study Based on Integral Equations. Sintes, T. and Baumgärtner, A., (1997) Biophys. J., 73, Protein Attraction in Membranes Induced by Lipid Fluctuations. Helms, H. (2002) EMBO reports vol.3 no Attraction within the Membrane Lagüe, P., Zuckermann, M.J., and Roux, B., (2001) Biophys. J., 81, Lipid-Mediated Interactions between Intrinsic Membrane Proteins: Dependence on Protein Size and Lipid Composition. May, S., Interactions between soft membranes and rigid, hydrophobic, biopolymers Short summary Julia Weiß


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