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Glutamat und Neurotoxizität Claudia Bernards Mareike Weimann.

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Präsentation zum Thema: "Glutamat und Neurotoxizität Claudia Bernards Mareike Weimann."—  Präsentation transkript:

1 Glutamat und Neurotoxizität Claudia Bernards Mareike Weimann

2 Definition Neurotoxizität Die Neurotoxizität beinhaltet die schädliche Veränderung der Struktur oder Funktion des Nervensystems, die infolge der Exposition gegenüber einem chemischen, biologischen oder physikalischen Agens entsteht. Definition Exitoxizität Neuroretinale Degeneration, die einer Hyperaktivierung ionotroper Glutamatrezeptoren folgt

3 Glutamat Glutamat ist in vielen Stoffwechselkreisläufen vertreten Citratzyklus Harnstoff Transaminierung...

4 Glutamat im ZNS Im Gehirn wichtigster exitatorischer Neurotransmitter Kreislauf des Glutamat an der Synapse:

5 Verstoffwechselung von Glutamat zu GABA

6 Gutamatrezeptoren Ionotrope Rezeptoren

7 Direkte Steuerung der Ionenkanäle

8 Gutamatrezeptoren Iontrope Rezeptoren Metabotrope Rezeptoren

9 Indirekte Steuerung über second- messenger Moleküle

10 Gutamatrezeptoren Iontrope Rezeptoren NMDA-Rezeptoren AMPA-Rezeptoren Kainat-Rezeptoren Metabotrope Rezeptoren Gruppe I Gruppe II Gruppe III

11 NMDA Rezeptor

12 Bindestelle für Agonisten (Glutamat) Na + und Ca² + Kanal Mg² + -Ionen-Blockade Co-Aktivator- Bindestelle (Glycin) Inhibitorische Bindestelle (Zn ²+ ) Polyamin-Bindestelle Kanalblocker PCP Spannungs- und Liganden-stimulierter Rezeptor

13 2 NMDA Rezeptor 4 oder 5 Untereinheiten –1x NR1 –1x NR2a-c/d extrazellulärer N- Terminus intrazellulärer C-Terminus 4 Transmembrandomänen NR1: Liganden- und Spannungsabhängiger Bereich NR1: 8 funktionelle + 1 nicht- funktionelle Splicevarianten  Durch Splicen: unterschiedliche Ligandenaffinitäten möglich

14 2 NMDA Rezeptor Ligand Binding Site Splice Variation

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16 Ursachen der Glutamatüberflutung Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose vorhanden –Keine ATP-Synthese –Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden –Depolarisierung der Zelle –Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in extrazellulären Raum sezerniert – [Glu] im synaptischen Spalt

17 Ursachen der Glutamatüberflutung Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose –Keine ATP Synthese –Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden –Depolarisierung der Zelle –Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in extrazellulären Raum sezerniert – [Glu] im synaptischen Spalt Defekte der Glutamattransporter –Glutamat wird nicht aus dem synaptischen Spalt entfernt und in die Begleitzellen transportiert

18 Ursachen der Glutamatüberflutung Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose –Keine ATP Synthese –Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden –Depolarisierung der Zelle –Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in extrazellulären Raum sezerniert – [Glu] im synaptischen Spalt Defekte der Glutamattransporter –Glutamat wird nicht aus dem synaptischen Spalt entfernt und in die Begleitzellen transportiert Gliäre Narben infolge von mechanischen Verletzungen –keine Glutamataufnahme aus dem synaptischen Spalt möglich

19 Source-Specifity-Hypothese NR2 und verschiedene Splicevarianten Hochspezifische Bindungen mit PSD- Proteine Linker zwischen Rezeptor und Downstreamsignalen „Über die PSD-Proteine erhalten die NMDA-Rezeptor- vermittelten Ca 2+ -Signale ihre Spezifität“

20 Source-Specifity-Hypothese z.B.: PSD interagiert mit nNOS (neuronal nitric oxide sythase) Synthase und Ca 2+ werden zusammen gebracht Ca 2+ aktiviert die Synthase

21 Folgen des Ca 2+ -Anstieges für die Zelle

22 Aktivierung von Phospholipase A 2 Oxidase verarbeitet Arachninsäure zu freien Sauerstoffradikalen (ROS) Hohe Reaktivität mit DNA, Proteinen und Lipiden Zerstörung der Mitochondrien ATP-Haushalt sinkt pH-Wert sinkt

23 Stickstoffmonoxid und ROS bilden Peroxynitrit PARS wird aktiviert => braucht Energievorräte auf Stickstoffmonoxid und Peroxynitrit inhibieren Enzyme der mitoch. Atmungskette Depolarisation der Mitochondrien => Cytochrom c- Freisetzung, welches mit AIF und APAF1 interagiert

24 Calpain zerstört Bestandteile des Cytoskeletts

25 Aktivierung der Endonukleasen durch hohe Ca 2+ - Konzentrationen und niedrigen pH => Zerstörung von DNA

26 Krankheiten im Zusammenhang mit Glutamatneurotoxizität Hypoxie Hyperoxie Epilepsie Ischämie Huntington Alzheimer Parkinson Inflammation Trauma Apoplex (Schlaganfall) Degenerative Erkrankungen Durch andauernde höhere Glutamat- konzentrationen im synayptischen Spalt können Signale nicht mehr richtig erkannt und weitergeleitet werden, bis die Zellen schließlich absterben.

27 Therapieansätze Inhibition der Glutamat-Rezeptoren : Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiologische ZNS- Funktionen

28 Therapieansätze Inhibition der Glutamat-Rezeptoren : Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNS- Funktionen Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA: Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im Nachhinein nicht mehr möglich

29 Therapieansätze Inhibition der Glutamat-Rezeptoren : Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNS- Funktionen Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA: Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im Nachhinein nicht mehr möglich Interaktion hindern ohne NMAD-R zu blocken: Peptide, die an Bindedomäne von PSD/NMDA-R binden zB neun c-term Reste von NR2b werden an zusätzliches Peptid gebunden, welches an Membran bindet  schützt Zellen vor Neurotoxizität und reduziert drastisch den Hirnschlag während neuronale Funktionen ausgeübt werden können

30 Therapieansätze Inhibition der Glutamat-Rezeptoren : Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNS- Funktionen Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA: Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im Nachhinein nicht mehr möglich Interaktion hindern ohne NMAD-R zu blocken: Peptide, die an Bindedomäne von PSD/NMDA-R binden zB neun c-term Reste von NR2b werden an zusätzliches Peptid gebunden, welches an Membran bindet  schützt Zellen vor Neurotoxizität und reduziert drastisch den Hirnschlag während neuronale Funktionen ausgeübt werden können Verhinderung der Bildung freier Radikale

31 Zusammenfassung Glutamat kann als Neurotoxin wirken, indem es zur Dauererregung führt, welche den Zelltod auslöst. Viele Krankheiten stehen mit Glutamat im Zusammenhang. Es gibt verschiedene Therapieansätze.

32 Quellen T.H. Murphy, M. Miyamoto, A. Sastre, R.L. Schnaar, J.T. Coyle (1989) – Glutamate toxicity in a neural cell line involves inhibition of cystine transport leading to oxidative stress Rita Sattler, Michael Tymiansky (2000) – Molecular mechanisms of calcium- dependent excitotoxicity A. Atlante, P.Calissano, A. Bobba, S. Giannattasio, E. Marra, S. Passarella (2001) – Glutamate neurotoxicity, oxidatve stress and mitochondria M. Arundine, M. Thymiansky (2003) – Molecular mechanisms of glutamate- dependent neurodegeneration in ischemia and traumatic brain injury receptor.htmlhttp://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/receptors/glutamate- receptor.html 1/datapool/page/214/Neurotransmitter%20Synthese%20SS2005.pptwww.fz-juelich.de/ibi/ibi- 1/datapool/page/214/Neurotransmitter%20Synthese%20SS2005.ppt nsmission/metabotropic.gifhttp://homepage.psy.utexas.edu/HomePage/class/Psy308/salinas/Neurotra nsmission/metabotropic.gif regensburg/volltexte/2003/210/pdf/Diss%20korrigiert.pdfhttp://www.opus-bayern.de/uni- regensburg/volltexte/2003/210/pdf/Diss%20korrigiert.pdf


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