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Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/25.06.2006Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea1 Mimikry.

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Präsentation zum Thema: "Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/25.06.2006Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea1 Mimikry."—  Präsentation transkript:

1 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea1 Mimikry und Antikörper- vermittelte Zelltransduktion in Sydenham chorea

2 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea2 * † Thomas Sydenham, englischer Arzt im 17. Jahrhundert alias: 'lover of opium' 'Among the remedies which it has pleased the Almighty God to give to man to relieve his sufferings, none is so universal and efficacious as opium.'

3 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea3 Sydenham chorea (SC) = Chorea minor Entstehung: Streptokokkus pyogenes – Infektion verursacht „Akutes rheumatisches Fieber“ = ARF (in 0,1-3% der Infektionen) ARF als Folgekrankheit einer Infektion  Autoimmunreaktion gegen Pathogen und anschließende Kreuzreaktion mit körpereigenen Geweben Basierend auf molekularer Mimikry zwischen Wirt und Pathogen

4 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea4 Streptokokkus pyogenes

5 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea5 Sydenham chorea (SC) = Chorea minor Krankheitsbild: Sydenham chorea ist die häufigste neurologische Manifestation des ARF (10-30% der ARF-Fälle) Erste Symptome oft erst 6 Monate nach Strep-Infektion) Haupterkrankungsalter: 5-15 Jahre Symptome: ungewollte Bewegungen und neuropsychia- trische Störungen: z. B. Hyperaktivität, emotionale Labilität

6 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea6 Problem: Die Krankheitsentstehung/-entwicklung ist schwer erfassbar, da bekannt war. Sydenham chorea (SC) = Chorea minor - kein Autoantigen und - kein Mechanismus der Pathogenese

7 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea7 Bekanntes: Kreuzreaktivität zwischen GAS (Gruppe A Streptokokken) und Wirtgeweben ist durch molekulare Mimikry möglich Plasmaaustausch betroffener Patienten zeigte gewisse Erfolge  Vermutung: Sydenham chorea beruht auf einer pathogenen Antikörperreaktion  Annahme: GAS-Infektion führt zu einer Kreuzreaktion des Immunsystems mit neuronalem Gewebe im Gehirn Sydenham chorea (SC) = Chorea minor

8 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea8 Durchgeführte Versuche von Kirvan et al. Vorbereitungen: Es wurden 3 verschiedene monoklonale Antikörper aus dem aktiven Serum eines Sydenham chorea Patienten benutzt Alle Antikörper reagierten mit GlcNAc (N-Acetyl- glucosamin), dem häufigsten Epitop der GAS-spezifischen Kohlenhydrate ( = Antigen) GlcNAc ist ein strukturelles Isomer zu Glycosphingolipiden und Gangliosiden (hoch angereichert im ZNS)

9 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea9 Sydenham Chorea 3 monoklonale Antikörper aus akutem Patientenserum GlcNAc (Kohlenhydrat der Streptokokken- zellwand) Antigen Ganglioside (Neuronales Oberflächen- lipid des Menschen) Antigen ? ?Bindung?

10 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea10 V1: Abschätzen der Bindungsspezifität der Chorea-AK Drei monoklonale Antikörper aus Chorea- Patientenserum Strepto- kokken Antigen

11 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea11 V1: Abschätzen der Bindungsspezifität der Chorea-AK (GlcNAc-bindende monoklonale AK gegen 13 Antigene)

12 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea12 Inhibierungs-Elisa: 100% Farbreaktion durch Antikörper Strep- Antigen Monoklonaler Antikörper

13 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea13 Inhibierungs-Elisa: Bindung an menschliches Antigen, Farbreaktion ≤ 50% Strep- Antigen Lysogangliosid (Antigen) Monoklonaler Antikörper

14 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea14 V2: Bestätigung: Chorea-AK erkennen Lysogangliosid GM1 (als körpereigenes Antigen?) alle 3 monoklonalen Antikörper aus Chorea-Patientenserum reagieren stark mit Lysogangliosid GM1 Direkte ELISA

15 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea15 V3: Bestimmen der klinischen Relevanz der GM1-Bindung (Reaktivität des Lysogangliosid GM1: Seren von Patienten mit aktuer Sydenham chorea und von genesenen Patienten) Höhere Lysogangliosid GM1-Antikörperkonzentration wurden in akutem SC-Serum gefunden (nicht in Seren von genesenen Patienten oder Patienten nur mit ARF)  Dieser Trend auch im Liquor ablesbar

16 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea16  Klinische Relevanz bestätigt: Hohe Level an spezifischen Lysogangliosid GM1- Antikörpern korrelieren mit der aktiven Chorea V3: Bestimmen der klinischen Relevanz der GM1-Bindung

17 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea17 V4: Spezifität der SC-Antikörperreaktion Durchführung: neuronale Zelllinie und Gewebeschnitte von humanem Gehirn wurden mit SC-Antikörpern gefärbt verschiedene Ganglioside wurden als Inhibitoren für die monoklonale SC-Antikörperbindung an die neuronale Zelloberfläche getestet (u. a. Lysogangliosid GM1, Monosialogangliosid GM1)

18 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea18 Ergebnis: SC-Antikörper binden an die Zelloberfläche einer neuronalen Zelllinie und zeigen eine Färbung auf humanen Hirnschnitten im Bereich der Basalganglien Lysogangliosid GM1 war der effektivste Inhibitor für SC-Antikörperbindung (  Lysogangliosid als mögliches Antigen!!!) V4: Spezifität der SC-Antikörperreaktion

19 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea19 V5: Analysierung Antikörpervermittelter CaM-Kinase II Aktivierung (Verdacht: Chorea-AK lösen Zellsignaling aus) CaM-Kinase II: Ein Enzym, das in Überfluss im Gehirn vorhanden ist und Funktionen beim Lernen, Verhalten, Gedächtnis u. a. einnimmt Vermutung: Antikörper-vermittelte CaM-Kinase II Aktivierung verursacht Signaltransduktion, was ein möglicher Mechanismus der Sydenham chorea sein kann.

20 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea20 V5: Analysierung Antikörpervermittelter CaM-Kinase II Aktivierung (Verdacht: Chorea-AK lösen Zellsignaling aus)

21 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea21 V5: Analysierung Antikörpervermittelter CaM-Kinase II Aktivierung (Verdacht: Chorea-AK lösen Zellsignaling aus) Ergebnisse: Nur der monoklonale Antikörper aktivierte die CaM- Kinase II signifikant Nur akutes SC-Serum u. -Liquor erhöhten die CaM- Aktivität signifikant, nicht jedoch Seren von ARF- Patienten, Gesunden, oder genesenen Patienten

22 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea22 Zusammenfassung: Hinweise auf molekularen Mimikry zwischen GAS (GlcNAc) und dem menschlichen Gehirn (Ganglioside) Antikörper gegen Lysogangliosid GM1 korrelieren mit Krankheitsaktivität bei Chorea-Patienten Antikörper gegen Lysogangliosid GM1 erkennen Antigen in humanen Basalganglien Monoklonaler AK und akutes SC-Serum u. Liquor aktivieren CaM-Kinase

23 Die Rolle von Antikörpern bei Autoimmunerkrankungen 24/ Mimikry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea23 ElFinal


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