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DPP-4 Blocker = Gliptine Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs 9. Juni 2011.

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1 DPP-4 Blocker = Gliptine Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs 9. Juni 2011

2 Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist. Aldous Huxley

3 Aufbau des Vortrags Inkretine DPP-4 DPP-4 Blocker Therapie mit Gliptinen Take Home Message

4 Inkretine Glukagon-like Peptid 1 (GLP 1): 30/31 AS aus L-Zellen, distal Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP): 42 AS aus K-Zellen, proximal werden beide durch Nahrungsaufnahme im GI- Trakt vermehrt ausgeschieden wirken im Pankreas und anderen Organen werden sofort abgebaut durch DPP-4 (1-2 min)

5 Freisetzung von Inkretinen GLP-1 und GIP verbesserte Glucosekontrolle Glucose abhängig ↓ Glucagon aus Alpha-Zellen (GLP-1) Glucose abhängig: ↑ Insulin aus Beta-Zellen (GLP-1 und GIP) Inkretine Wirkungsweise DPP- 4 Fettgewebe: FFASkelettmuskel: Glukoseaufnahme

6 Orale Glukosebelastung (50 g) i.v. Glukoseinfusion Plasmaglukose (mmol/l) –10– Zeit (min) PlasmaglukoseInsulinreaktion Insulin (mU/l) –10– Zeit (min) Inkretin- effekt Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, gesunde Probanden (n=8) Der Inkretineffekt ist bei Typ 2 Diabetikern eingeschränkt oder verloren Inkretineffekt

7 GLP-1 erhöht das Insulin und vermindert das Glukagon blutzuckerabhängig. Placebo natives humanes GLP Insulin (pmol/l) Zeit (min) * * * * * * * * Mittel (SE); n=10; *p<0.05. Nauck et al. Diabetologia 1993;36(8):741–744 Glukagon (pmol/l) Zeit (min) * * * * Wirkung einer 4-stündigen GLP-1 Infusion (1.2pmol/kg/min) bei 10 Patienten mit Typ 2 Diabetes Glukose (mmol/l) Zeit (min) * * * * * * * GLP 1 Infusion

8 * Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52 1) GLP-1 Sekretion ist reduziert * * *p<0.05 Typ 2 Diabetiker vs. Kontrollgruppe Zeit (min) Kontrollgruppe Typ 2 Diabetiker Plasma GLP-1 (pM) Essen Orale Glukose i.v. Glukoseinfusion GLP-1 Sekretion bei Diabetikern

9 DPP-4 DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4 DPP-4 ist bekannt seit kDa eine Zelloberflächen-Ektopeptidase aber auch in der Zirkulation (ohne Membrananker) zu finden

10 – 4 Enzyme: DPP-4 (Zelloberfläche), FAP, DPP-8, DPP-9 (beide im Cytosol) – 2 Nicht-Enzyme: DPP-L1, DPP-L Verspohl Pharm Thera 2009;124:113– Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41 DPP-4 Familie DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4 FAP, fibroblast activation protein

11 DPP-4 Lokalisation Im Gewebe von: Lunge Leber Nieren, Nebennieren Lymphknoten, Lymphozyten Schilddrüse, Parotis, Milchdrüsen Uterus. Prostata, Placenta Endothelzellen – Extrazelluläre Domäne (sDPP-4) zirkuliert in Plasma, Urin, Sperma, Schweiss und Fruchtwasser

12 DPP-4 Mechanismus DPP-4 spaltet Peptide mit Prolin- oder Alanin- Rest an der zweitletzten aminoterminalen Position. baut so die Inkretine ab baut auch Zytokine und andere Peptide ab

13 Effekt der DPP-4 Blocker Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1 auf die -Zellen Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1 und GIP auf die -Zellen Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1 und GIP auf die -Zellen Magen GI-Trakt Darm -Zellen Pankreas Glukoseabhängige Insulinsekretion -Zellen DPP-4 Blocker Glukagonsekretion Inkretine (GLP-1, GIP) DPP- 4 Nettoeffekt: Blutzucker

14 Inkretine-basierte Therapie Exendin-basierte Therapie (Exenatide) Inkretin-basierte Therapien GLP-1 Rezeptor Agonisten Humanes GLP-1 Analogon z.B. Liraglutide DPP-4 Inhibitoren: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin

15 Gliptine im Vergleich Sitagliptin Januvia/Xelevia 100mg Janumet/Velmetia HWZ 12 h Niere : HWZ Akute Pankreatitis ? Tageskosten: 100mg:2.83 SFr HbA1c : 0,5-0,6% Vildagliptin Galvus 50mg Galvumet HWZ 2-3 h Hepatotoxität ? Tageskosten: 2x50mg: 2.70 SFr HbA1c : 0,5% Saxagliptin Onglyza 2,5/5mg HWZ 2,5/3 h Lymphozytopenie allergische Reaktionen Tageskosten: 2,5/5mg: 2.48 SFr HbA1c : 0,4-0,5%

16 Metformin !

17 Gliptine ?

18 Fehlende Selektivität ist ein potentielles Problem für die Sicherheit 1 Nicht-Selektivität von DPP-4 gegenüber GLP-1: – Das DPP-4 Enzym metabolisiert eine Vielzahl verschiedener Peptide unterschiedlicher regulatorischer Systeme, die bei einer Inhibition möglicherweise betroffen sein könnten. 1 Nicht-Selektivität der DPP-4 Inhibitoren gegenüber DPP-4: – Ob während der Verabreichung von therapeutischen Dosen eines selektiven DPP-4 Inhibitoren DPP-8 und DPP-9 in vivo ebenfalls inhibiert werden, ist unklar. 2 Ebenso weiss man nicht, ob eine solche Inhibition von klinischer Bedeutung wäre. 1 DPP-4 Inhibitor Selektivität 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113– Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41

19 1. Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55 Inkretin- basierte Therapie SGED Empfehlung

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21 Harte Endpunktstudien fehlen wie so oft müssen Surrogatparameter herhalten

22 1. Drucker et al. Lancet 2006;368: Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 GLP-1 Analoga vs DPP-4 Inhibitoren Biologische Wirkung der Inkretinhormone bei Type 2 Diabetes GLP-1 AnalogaDPP-4 Inhibitoren Blutzucker-abhängige Stimulation der Insulinsekretion++ Verbesserter Inkretineffekt+ Nicht getestet (aber wahrscheinlich) Unterdrückung der Glukagonsekretion++ Glukagonsekretion bei tiefem Glucosespiegel+Nicht getestet Verzögerte Magendarmmotilität+Marginal Sättigungsgefühl, Unterdrückung des Hungergefühls+- Gewichtverlust+-

23 Take Home Message 1 DPP-4 Blocker oder Gliptine – neue orale Antidiabetika – stimulieren die Insulinsekretion Glukose abhängig – hemmen die Glukagonsekretion – senken den BZ nüchtern und postprandial – gewichtsneutral – gut verträglich Im Tierversuch und in vitro – fördern die Insulinbiosynthese – fördern die Betazell-Proliferation – hemmen die Betazell-Apoptose

24 Take Home Message 2 (do not forget !) Die grösste Risikoreduktion bringt nur die Behandlung aller Risikofaktoren, nicht nur des Blutzuckers alleine: – 46% Reduktion Mortalität insgesamt – 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität NEJM 2008:358:580-91

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26 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

27 DPP-4 und DPP-4 Blocker Struktur

28 Die Substrate der Dipeptidylpeptidase 4 sind gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine und Chemokine. 1 DPP-4 Substrate 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 Substrate der Dipeptidyl Peptidase 4 1

29 DPP-4 Funktion 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113– Kirby et al. Clin Sci 2010;118: Thornberry et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23: Gorrell et al. Trends in Protein Research 2005;1-79 : DPP-4 spielt eine Rolle: 1,2,3,4 in der Ernährung im Immunsystem (Immunmodulation) endokrinen System Zelladhäsion und Zellbewegung Metabolismus Knochenmarksaktivierung Es ist unklar, welchen Effekt die Inhibition des DPP-4 Enzyms auf diese Funktionen hat ! 1


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