DPP-4 Blocker = Gliptine

Präsentation zum Thema: "DPP-4 Blocker = Gliptine"—  Präsentation transkript:

1 DPP-4 Blocker = Gliptine
Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs 9. Juni 2011

2 Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist. Aldous Huxley

3 Aufbau des Vortrags Inkretine DPP-4 DPP-4 Blocker
Therapie mit Gliptinen Take Home Message

4 Inkretine Glukagon-like Peptid 1 (GLP 1): 30/31 AS aus L-Zellen, distal Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP): 42 AS aus K-Zellen, proximal werden beide durch Nahrungsaufnahme im GI-Trakt vermehrt ausgeschieden wirken im Pankreas und anderen Organen werden sofort abgebaut durch DPP-4 (1-2 min)

5 Inkretine Wirkungsweise
Glucose abhängig: ↑ Insulin aus Beta-Zellen (GLP-1 und GIP) Freisetzung von Inkretinen GLP-1 und GIP verbesserte Glucosekontrolle Glucose abhängig ↓ Glucagon aus Alpha-Zellen (GLP-1) DPP-4 Skelettmuskel: Glukoseaufnahme Fettgewebe: FFA

6 Plasmaglukose (mmol/l)
Inkretineffekt Plasmaglukose Insulinreaktion Insulin (mU/l) 80 60 40 20 –10 –5 120 180 Zeit (min) Inkretin- effekt 15 10 Plasmaglukose (mmol/l) 5 –10 –5 60 120 180 Zeit (min) Orale Glukosebelastung (50 g) i.v. Glukoseinfusion Der Inkretineffekt ist bei Typ 2 Diabetikern eingeschränkt oder verloren Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, gesunde Probanden (n=8)

7 Glukose (mmol/l) 15 10 5 -30 60 120 180 240 Zeit (min) * GLP 1 Infusion Wirkung einer 4-stündigen GLP-1 Infusion (1.2pmol/kg/min) bei 10 Patienten mit Typ 2 Diabetes 300 200 100 Insulin (pmol/l) Zeit (min) -30 60 120 180 240 * Glukagon (pmol/l) -30 60 120 180 240 20 10 Zeit (min) * Placebo natives humanes GLP-1 GLP-1 erhöht das Insulin und vermindert das Glukagon blutzuckerabhängig. Mittel (SE); n=10; *p<0.05. Nauck et al. Diabetologia 1993;36(8):741–744 7

8 GLP-1 Sekretion bei Diabetikern
1) GLP-1 Sekretion ist reduziert 20 Kontrollgruppe * * * 15 Typ 2 Diabetiker Plasma GLP-1 (pM) 10 5 *p<0.05 Typ 2 Diabetiker vs. Kontrollgruppe 60 120 180 240 Essen Zeit (min) Orale Glukose i.v. Glukoseinfusion 2) Antwort auf GLP-1 ist reduziert Plasmainsulin (mE/l) 80 60 40 Kontrollgruppe Typ 2 Diabetiker 20 * Zeit (min) 01 02 120 180 Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52

9 DPP-4 DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4 DPP-4 ist bekannt seit 1966
110 kDa eine Zelloberflächen-Ektopeptidase aber auch in der Zirkulation (ohne Membrananker) zu finden

10 DPP-4 Familie 4 Enzyme: DPP-4 (Zelloberfläche), FAP, DPP-8, DPP-9 (beide im Cytosol) 2 Nicht-Enzyme: DPP-L1, DPP-L2 1 DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4 FAP, fibroblast activation protein 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 2. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41 10

11 DPP-4 Lokalisation Im Gewebe von: Lunge Leber Nieren, Nebennieren
Lymphknoten, Lymphozyten Schilddrüse, Parotis, Milchdrüsen Uterus. Prostata, Placenta Endothelzellen Extrazelluläre Domäne (sDPP-4) zirkuliert in Plasma, Urin, Sperma, Schweiss und Fruchtwasser

12 DPP-4 Mechanismus DPP-4 spaltet Peptide mit Prolin- oder Alanin- Rest an der zweitletzten aminoterminalen Position. baut so die Inkretine ab baut auch Zytokine und andere Peptide ab

13 Effekt der DPP-4 Blocker
Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1 und GIP auf die b-Zellen Glukoseabhängige Insulinsekretion b-Zellen DPP-4 Nettoeffekt: Blutzucker Magen Pankreas GI-Trakt Inkretine (GLP-1, GIP) Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1 auf die a-Zellen a-Zellen Glukagonsekretion Darm

14 Inkretine-basierte Therapie
Inkretin-basierte Therapien DPP-4 Inhibitoren: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin GLP-1 Rezeptor Agonisten Exendin-basierte Therapie (Exenatide) Humanes GLP-1 Analogon z.B. Liraglutide 14 14

15 Gliptine im Vergleich Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin
Januvia/Xelevia 100mg Janumet/Velmetia HWZ 12 h Niere : HWZ Akute Pankreatitis ? Tageskosten: 100mg: 2.83 SFr HbA1c : 0,5-0,6% Vildagliptin Galvus 50mg Galvumet HWZ 2-3 h Hepatotoxität ? Tageskosten: 2x50mg: 2.70 SFr HbA1c : 0,5% Saxagliptin Onglyza 2,5/5mg HWZ 2,5/3 h Lymphozytopenie allergische Reaktionen Tageskosten: 2,5/5mg: 2.48 SFr HbA1c : 0,4-0,5%

16 Metformin !

17 Gliptine ? 17

18 DPP-4 Inhibitor Selektivität
Fehlende Selektivität ist ein potentielles Problem für die Sicherheit 1 Nicht-Selektivität von DPP-4 gegenüber GLP-1: Das DPP-4 Enzym metabolisiert eine Vielzahl verschiedener Peptide unterschiedlicher regulatorischer Systeme, die bei einer Inhibition möglicherweise betroffen sein könnten. 1 Nicht-Selektivität der DPP-4 Inhibitoren gegenüber DPP-4: Ob während der Verabreichung von therapeutischen Dosen eines selektiven DPP-4 Inhibitoren DPP-8 und DPP-9 in vivo ebenfalls inhibiert werden, ist unklar. 2 Ebenso weiss man nicht, ob eine solche Inhibition von klinischer Bedeutung wäre. 1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 2. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41 18

19 Therapie SGED Empfehlung
Inkretin- basierte Therapie SGED Empfehlung 1. Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55

20

21 Harte Endpunktstudien fehlen wie so oft müssen Surrogatparameter herhalten

22 (aber wahrscheinlich)
GLP-1 Analoga vs DPP-4 Inhibitoren Biologische Wirkung der Inkretinhormone bei Type 2 Diabetes GLP-1 Analoga DPP-4 Inhibitoren Blutzucker-abhängige Stimulation der Insulinsekretion + Verbesserter Inkretineffekt Nicht getestet (aber wahrscheinlich) Unterdrückung der Glukagonsekretion Glukagonsekretion bei tiefem Glucosespiegel Verzögerte Magendarmmotilität Marginal Sättigungsgefühl, Unterdrückung des Hungergefühls - Gewichtverlust 1. Drucker et al. Lancet 2006;368: 2. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 22

23 Take Home Message 1 DPP-4 Blocker oder Gliptine
neue orale Antidiabetika stimulieren die Insulinsekretion Glukose abhängig hemmen die Glukagonsekretion senken den BZ nüchtern und postprandial gewichtsneutral gut verträglich Im Tierversuch und in vitro fördern die Insulinbiosynthese fördern die Betazell-Proliferation hemmen die Betazell-Apoptose

24 Take Home Message 2 (do not forget !)
Die grösste Risikoreduktion bringt nur die Behandlung aller Risikofaktoren, nicht nur des Blutzuckers alleine: 46% Reduktion Mortalität insgesamt 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität NEJM 2008:358:580-91

25 This slide perhaps illustrates the extent to which we have abandoned physical activity in our daily lives.

26 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

27 DPP-4 und DPP-4 Blocker Struktur

28 DPP-4 Substrate Die Substrate der Dipeptidylpeptidase 4 sind gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine und Chemokine. 1 Substrate der Dipeptidyl Peptidase 4 1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 28

29 DPP-4 Funktion : DPP-4 spielt eine Rolle: 1,2,3,4 in der Ernährung
im Immunsystem (Immunmodulation) endokrinen System Zelladhäsion und Zellbewegung Metabolismus Knochenmarksaktivierung Es ist unklar, welchen Effekt die Inhibition des DPP-4 Enzyms auf diese Funktionen hat ! 1 1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138 2. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41 3. Thornberry et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23: 4. Gorrell et al. Trends in Protein Research 2005;1-79