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Neues aus der Diabetologie Qualitätszirkel Castrop-Rauxel 3.3.2011 Michael Birgel Diabeteszentrum Dortmund.

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Präsentation zum Thema: "Neues aus der Diabetologie Qualitätszirkel Castrop-Rauxel 3.3.2011 Michael Birgel Diabeteszentrum Dortmund."—  Präsentation transkript:

1 Neues aus der Diabetologie Qualitätszirkel Castrop-Rauxel Michael Birgel Diabeteszentrum Dortmund

2 Individuationshintergrund des Referenten

3 Dr. Michael Birgel Internist, Diabetologe DDG Oberarzt des DIABETESZENTRUMS Klinikum Dortmund Assistenzarzt am Deutschen Diabetes Zentrum Düssel- dorf, EVK Düsseldorf Als Internist: St. Franziskus-Hospital Köln Seit 08/08: in Dortmund Schwerer Stand: als Rheinländer in Westfalen

4

5 Individuationshintergrund Therapie mit oralen Antidiabetika -Stellenwert der oralen Antidiabetika Inkretine / GLP1-Analoga Neue orale Antidiabetika: -SGLT2-Inhibitoren

6 IDF Diabetes Atlas, 4th edition Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2010

7 IDF Diabetes Atlas, 4th edition Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2030

8 Diabetes in Deutschland

9 Leitlinien der DDG: Therapie des Typ-2-Diabetes Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Stand Oktober 2008

10 Ziel der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus Was ist gesichert? -Vermeidung von hyperglykämiebedingten Beschwerden: Exsikkose, Juckreiz, Schwindel, Wundheilungsstörungen, Immunsuppression -Vermeidung diabetesbezogener Folgeerkrankungen -Insbesondere Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankungen -Vermeidung von Nebenwirkungen durch die Therapie: -Gewichtszunahme -Hypoglykämien -Polypharmazie

11 Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei einem Typ 2 Diabetes mellitus Was ist gesichert? The Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet (2010) 375:

12 Metformin + Sulfonylharnstoff Insulinbasiertes Regime Currie et al, Lancet (2010) 375: ) Mortalität in Abhängigkeit zum HbA1c

13 Kardiovaskuläre Mortalität in einer dänischen Population ( ) Schramm et al., Circulation 2008; 117;

14 Kardiovaskuläre Morbidität in einer dänischen Population ( ) Schramm et al., Circulation 2008; 117;

15 ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORDADVANCEVADT Anzahl Mittleres Alter (J) Diabetesdauer (J) 10811,5 KHK-Anamnese (%) Mittlerer HbA1c (%) 8,17,29,4 BMI (kg/m2) Insulintherapie zu Beginn 351,552 Ziel-HbA1c < 6,0 vs. 7-8< 6,5< 6,0 Erreichter HbA1c (%) 6,4 vs. 7,56,3 vs. 7,06,9 vs. 8,4

16 ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORDADVANCEVADT Insulintherapie am Studienende 77 vs 5540 vs 2489 vs 74 TZD am Studienende91 vs vs 1153 vs 42 Statintherapie am Studienende 8846 vs 4885 vs 83 Gewichtsverlauf - Intensiviert - Standard +3,5 +0,4 -0,1 -1,0 +7,8 +3,4 Schwere Hypoglykämien - Intensiviert - Standard 16,2 5,1 2,7 1,5 21,2 9,9 HR für Primären Outcome 0,90 (0,78-1,04)0,94 (0,83-1,06)0,88 (0,74-1,42) HR für Mortalität1,22 (1,01-1,46) 0,93 (0,83-1,06)1,07 (0,81-1,42)

17 Intensivierte Einstellung oder konventionelle Therapie? Was ist gesichert? S. Martin, DMW (2010) 135:

18 Orale Antidiabetika Was ist gesichert?

19 Die “alten” oralen Antidiabetika und ihre Wirkungsweise Biguanide (z.B. Metformin) Glitazone (z.B. Rosiglitazon) Biguanide (z.B. Metformin) Darm verzögert intestinale Kohlehydratresorption Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid ) Glinide (z.B. Repaglinid, Nateglinid ) Pankreatische β-Zellen steigern Insulinsekretion Leber Verringerte Glukoseproduktion α-Glukosidasehemmer (z.B. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372 Muskel- und Fettgewebe Erhöhte Glukoseaufnahme Therapieansätze

20 Welche medikamentöse Optionen gibt es (noch)?  Alpha-Glukosidase-Hemmer (Acarbose – Glucobay ® )  Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid – Euglukon N ®, Glimepirid – Amaryl ® )  Glinide (Repaglinid – NovoNorm ®, Nateglinid - Starlix ® )  Biguanide (Metformin – Glukophage ® )  Thiazolidindione (Pioglitazon – Actos ®, Rosiglitazon – Avandia ® )  DPP IV-Hemmer  GLP1-Agonisten (Exenatide, Liraglutide, Exenatide-LAR)

21 Biguanide - Metformin  Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Verbesserung der Glukoseutilisation im Muskel und Fettgewebe  Cave: v.a. bei Niereninsuffizienz erhöhte Gefahr der Laktatazidose  Relative Kontraindikation: stenosierende Gefäßerkrankungen und Erkrankungen, die mit einer vermehrten Hypoxie / Hypotonie einhergehen.  Cave: vor Kontrastmittelgabe ca. 48 Stunden Pausierung der Therapie.  Vor Operationen Stop der Therapie  NW: Diarrhoen, bei chronischer Einnahme Vitamin B- Mangel, Folsäuremangel

22 MetforminKonventionellP-Wert Diabetesbezogene Endpunkte 29,843,30,0023 Diabetesbezogene Todesfälle 7,512,70,017 Gesamtsterblichkeit 13,520,60,011 Myokardinfarkte 11,018,00,01 Apoplex 3,35,50,13 Mikrovaskuläre Ereignisse 6,79,20,19 UKPDS - 10 Jahresanalyse Metformin

23 Laktatazidose unter Metformin  Auftreten von Laktatazidosen unter dem Biguanid Phenformin (Marktrücknahme Ende der 70er Jahre).  Laut Empfehlungen soll Metformin ca. 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden.  Kontraindikationen für das Metformin sind zusätzliche Erkrankungen, die für eine Laktatazidose (Gewebeminderperfusion) prädisponieren:  Niereninsuffizienz  Schwere Herzinsuffizienz  pAVK  Respiratorische Insuffizienz

24 Laktatazidose unter Metformin  Im klinischen Alltag werden die Kontraindikationen wenig berücksichtigt: % der Patienten in zwei Studien hatten mindestens eine Kontraindikation (Holstein `97, Sulkin `92) gegen die Einnahme des Metformins.  Das errechnete Risiko für das Erleben einer Laktatazidose beträgt 10: Patienten mit einem Diabetes mellitus (ohne Behandlung mit Metformin).  Bei den mit Metformin behandelten Patienten liegt das Risiko bei 2-9 :

25 Laktatazidose unter Metformin Salpeter et al. 2003; Arch Intern Med 163:

26 J Card. Fail 2010; 16: Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz - LV-Funktion 25% - NYHA-Stadium III-IV in 87% der Fälle

27 Metformin und Krebsrisiko Erhöhtes Risiko beim Diabetes eine Karzinomerkrankung zu erleben RR Colorektales Karzinom1,23 Pankreas-Karzinom1,70 HCC2,5 Endometrium-Ca2,1 Mammakarzinom1,2 NHL1,35 Prostatakarzinom0,84

28 Metformin und Krebsrisiko Zodiac 16: Metformin senkt die Karzinommortalität Landmann et al, Diabetes Care 2010; 33:

29 Metformin und Krebsrisiko Krebsrisiko in Abhängigkeit zur Diabetestherapie Currie et al, Diabetologia 2009; 52:

30 Biguanide - Metformin VorteileNachteile -Reduktion makrovaskulärer Komplikationen -Pathophysiologisch orientierte Therapie -Gewichtsabnahme -Nicht β-zytotrop -Positive Endpunktdaten (für adipöse Patienten) -Weitere Komponenten des metabolischen Syndroms werden günstig beeinflußt (Lipidparameter, CRP, PAI 1, Thrombozytenhyperaktivität  ) -Reduktion von Karzinomauftreten? -Viele Kontraindikationen (häufige Nichtbeachtung) -Gastrointestinale Nebenwirkungen -Erhöhtes Risiko für Laktatazdiosen bei Nichtbeachtung der KI (dies ist meiner Ansicht nach im Fluss) Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

31 Acarbose - Glucobay  Alphaglukosidase-Hemmer  Vermindert die schnelle Aufnahme der Glukose aus dem Darm und verhindert den schnellen Blutzuckeranstieg  Nebenwirkung: Flatulenz!  Verbesserung der glykämischen Kontrolle (HbA1c: -0.8%), keine Effekte auf Lipide, Körpergewicht.  Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte unklar Cochrane Database Sys Rev 2005, Apr 18

32 Sulfonylharnstoffe  Sekretolytika  Erhöhung der Insulinausschüttung am Pankreasorgan durch eine Blockierung von Kaliumkanälen über spezifische Sulfonylharnstoffrezeptoren (SUR).  Nachweis von Rezeptoren auch am Herzen  Blockierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Über eine Aktivierung dieser Kanäle wird aber die Ischämie getriggerte Präkonditionierung vermittelt.  Cave: Niereninsuffizienz  Schnelleres Sekundärversagen unter Sulfonylharnstoffen beobachtet im Vergleich zu Glitazonen und Metformin

33 Sulfonylharnstoffe Cleveland et al., Circulation 1997; 96: 29-32

34 Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

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36 Rao et al, Diabetes Care (2008) 31: Mortalität bei der Kombinationstherapie mit SH

37 Rao et al, Diabetes Care (2008) 31: Kombinationstherapie Metformin und SH: Kombinierter Endpunkt Hospitalisation und Mortalität

38 Nüchten-BZ = Nüchternblutzucker; ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial Kahn SE et al. NEJM 2006;355: ADOPT: Zunehmendes Monotherapieversagen im Verlauf der Zeit Kaplan-Meier-Schätzwerte der kumulativen Inzidenz des Monotherapieversagens (Nüchtern-BZ>180 mg/dl) nach 5 Jahren Kumulative Inzidenz des Monotherapieversagens (%) Hazard ratio (95% CI) Rosiglitazon vs. Metformin, 0,68 (0,55-0,85); p<0,001 Rosiglitazon vs. Glyburid, 0,37 (0,30--,45); p<0,001 Jahre Glyburid Metformin Rosiglitazon

39 Sulfonylharnstoffe VorteileNachteile -Für Glibenclamid positive Endpunktdaten für mikrovaskuläre Komplikationen (vor allem Retinopathie) -Umfangreiche Erfahrung bei der Langzeitanwendung -Hypoglykämiegefahr!!! -Gewichtszunahme -Wirkung lässt schneller nach als die von Metformin oder Rosiglitazon (ADOPT) -Unklare Situation bei der Kombination mit Metformin -Nachweis von SU-Rezeptoren auf dem Herzen -Deutliche Akkumulation des Medikamentes bei Niereninsuffizienz Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

40 Glinide Verbesserung der ersten Phase der Insulinsekretion Die erste Phase wird durch die rasche Änderung der Glukosekonzentration hervorgerufen (ratenabhängig), die zweite Phase hängt von der Höhe der Glucosekonzentration ab (konzentrationsabhängig).

41 Glinide VorteileNachteile -Ausgeprägte Wirkung auf postprandiale Blutglukose -Hypoglykämiegefahr -Gewichtszunahme -Fehlende Endpunktdaten -Sicherheit in Kombination mit Metformin oder Glitazon ungeklärt. Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

42 Thiazolidindione Antidiabetikum, nur als Kombinationstherapie zugelassen Spezifischer Ligand des PPARgamma (Rezeptor im Bereich von Fettgewebe, Muskulatur und Leber) Wirkt als Insulinsensitizer an den wichtigen Targetorganen des Insulins Erstes TZD (Troglitazon) wegen Leberversagen vom Markt genommen In 5% Ödembildung Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium 1 Pioglitazon (Proactive-Studie): senkt das makrovaskuläre Risiko (sekundärer Endpunkt) Rosiglitazon (Record-Studie): stand im Verdacht einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität. Dies wurde nicht bestätigt. GBA: Thiazolidindione sind nicht mehr erstattungsfähig!

43 Thiazolidindione - Glitazone VorteileNachteile -Pathophysiologisch orientierte Therapie -Keine Hypoglykämie unter Monotherapie -Risikoredukiton des sek. Endpunktes in der Proactive- Studie -Günstige Beeinflussung neuer kardiovaskulärer Surrogatparameter. -Weitere Risikofaktoren werden beeinflußt (Lipidparameter, Blutdruck  ) -Verbesserung der Mikroalbuminurie -Gewichtszunahme -Unsicherheit bezüglich des kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon -Ödembildung -Herzinsuffizienz -Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

44 Zur Zeit existiert nur für Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern eine Therapieempfehlung (Evidenzgrad 1) zur Vermeidung von diabetesbezogenen Endpunkten. Eine Reduktion des HbA1c und damit eine Verbesserung der glykämischen Einstellung führt sehr wahrscheinlich zu einer Verbesserung der diabetesbezogenen Endpunkte. Take home

45 Sie werden konsiliarisch zu einer 56-jährigen neurochirurgischen Patientin geholt. Diese habe seit Jahren einen Diabetes mellitus, der mit Metformin 850 mg behandelt wird. Die Kollegen haben das Metformin präoperativ und vor den entsprechenden bildgebenden Verfahren abgesetzt. Morgen wird die Patientin in die Rehabilitation verlegt. Die Blutzuckerwerte liegen postinterventionell zwischen 80 und 240 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte sind eher gut. Der HbA1c-Wert liegt bei 8,2%. Es besteht eine arterielle Hypertonie. Leber- und Nierenwerte sind normwertig. Konsil: Bitte um Therapieoptimierung. Fallbeispiel 1:

46 Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen? Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich. Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist denkbar: –Acarbose (deutliche Nebenwirkungen) –Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine erhöhte Mortalität) –DPPIV-Hemmer Fallbeispiel 1:

47 Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen? Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich. Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist notwendig und denkbar: –Acarbose (deutliche Nebenwirkungen) –Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine erhöhte Mortalität) –DPPIV-Hemmer Fallbeispiel 1: Therapiebeginn mit Sitagliptin 100 mg oder Therapiebeginn mit Vildagliptin 50 mg Gerne auch Kombinationspräparat mit Metformin für die bessere Therapieadherence.

48 Neue Antidiabetika Was ist gesichert?

49 Neue Antidiabetika Typ 2 Diabetes mellitus Duales Prinzip InsulinresistenzBetazelldysfunktion Alphazelldysfunktion Defekte Inselzellfunktion

50 Zeit (min) IR-Insulin (mU/l) nmol/l 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Kontrollprobanden (n=8) Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=14) Zeit (min) IR-Insulin (mU/l) nmol/l 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion Normaler Inkretineffekt Verringerter Inkretineffekt IR = immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366

51 Inselzelldysfunktion führt zu veränderter Dynamik von Insulin und Glukagon bei Typ-2-Diabetes *Insulin gemessen bei 5 Patienten. Müller WA et al. N Engl J Med 1970;283:109–115 Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. Glukose (mg/dl) Insulin* (μU/ml) aus Betazellen Glukagon (pg/ml) aus Alphazellen Zeit (Minuten) Typ-2-Diabetes (n=12) Normale Patienten (n=11) – Mahlzeit

52 ↑Insulin und ↓Glukagon reduzieren hepatische Glukose- produktion glukoseabhängig  Insulin aus Betazellen (GLP-1 und GIP) Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483 Hyperglykämie DPP-4-Inhibitoren verbessern die Blutzuckereinstellung durch Steigerung der Inkretinspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes  Glukagon aus Alphazellen (GLP-1) glukoseabhängig Freisetzung von Inkretinen aus dem Darm Pankreas α -cells β -cells Insulin erhöht periphere Glukose- aufnahme Nahrungs- aufnahme GI-Trakt Inaktive Inkretine Verbesserte physiologische Blutzuckersteuerung DPP-4 Enzym DPP-4- Inhibitor X DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4

53 Neue Antidiabetika Was ist gesichert? DPP4-Hemmer: -Sitagliptin: Januvia ® (Janumet ®), Xelevia ® (Velmetia ®) (Merck, BerlinChemie) -Vildagliptin: Galvus ® (Eucreas ®) (Novartis) -Saxagliptin: Onglyza® (Bristol-Myers-Squibb / Astra-Zeneca) -Alogliptin: noch nicht auf dem Markt (Takeda) GLP1-Analoga: -Exenatide: Byetta ® (Lilly) -Liraglutide: Victoza® (NovoNorddisk) -Exenatide LAR -Taspoglutide (Roche): wird nicht auf den Markt lanciert aufgrund von schweren Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen)

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56 Gewichtsverlauf bei oralen Antidiabetika

57 Gewichtsverlauf bei GLP1-Analoga

58 Vorteile bei der Behandlung mit Sitagliptin Sitagliptin ist für die Monotherapie zugelassen. Einsatz bei Kontraindikationen für Metformin Sitagliptin ist für die Kombination mit Insulin zugelassen. Einsparung von Insulinmengen Reduktion der Gewichtszunahme Ggfs. günstiger Einfluß auf den Appetit

59 GLP1-Effekt auf Pankreaszellen in vitro Falleli et al. Endocrinology 2003; 144: Pankreaszellen verlieren in vitro signifikant geringer durch die Inkubation mit GLP 1 ihre 3D Struktur.

60 DPPIV-Hemmer VorteileNachteile -Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar. -Gewichtsneutral -Hypoglykämiegefahr in Kombination mit Sulfonylharnstoffen -Günstiges Nebenwirkungsprofil -In präklinischen Studien: positive Effekte auf Betazellfunktion und - masse -Keine Endpunktstudien -Noch keine Langzeiterfahrungen -Möglicher Link zu Pankreatitiden (FDA Warnung) -Wirkung der ubiquitären DPPIV- Hemmung (Rolle?) Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

61 Sie behandeln seit Jahren einen 58-jährigen Manager (schwieriger Patiententyp). Die Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 ist über eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) gegeben. Bei Übergewicht erhält der Patient zusätzlich Metformin. Theoretisch ist er mit der Materie der Diabetestherapie wunderbar vertraut. Praktisch geht gar nichts: –Der Blutzucker wird so gut wie nie gemessen. Er wüsste, wieviel Insulin er zu den Mahlzeiten spritzen muss. –Insulin wird sporadisch gespritzt. Häufig durch die Kleidung in den Oberarm. –Letzten Monat habe er bei einer Autofahrt eine Hypoglykämie erlebt, der Auffahrunfall sei glücklicherweise nur ein Blechschaden gewesen. Der Polizei habe er nichts von seinem Diabetes mellitus erzählt. –Nahrung wird unregelmässig zu sich genommen. –Unter dem Insulin habe er 10 kg an Gewicht zugenommen. Seine Frau beklagt sich schon. –Der HbA1c-Wert liegt bei 9,2%. Die Insulindosis beträgt pro Tag 48 iE. Fallbeispiel 2:

62 Das klingt nach einem schwierigen Fall! Der Patient hat eine „Compliancestörung“. Sie schicken den Patienten zum Psychologen bzw. zum Psychosomatiker (Akzeptanzstörung). Der Patient erhält eine erneute Schulung. Sie verändern das Behandlungskonzept.: –Z.B. GLP1-Analoga: Patient erhält größtmögliche Freiheit bei guter Blutzuckerregulation. Patient hat die Chance, Gewicht zu reduzieren. Blutzuckermessungen müssen nicht mehr so akribisch durchgeführt werden. Hypoglykämiegefahr ist deutlich reduziert. Fallbeispiel 2: Therapiebeginn mit Byetta 5 µg s.c. vor den Mahlzeiten oder Therapiebeginn mit Victoza 0,6 µg s.c Beibehaltung der Metformintherapie Engmaschige Kontrolle, um eine Dekompensation frühzeitig zu bemerken

63 Das Gila Monster produziert ein GLP- ähnliches Hormon

64 Prozentsatz der Patienten mit Antikörpern Victoza ® Exenatid + Metformin 2 43% 8,6% Studiendauer: Victoza ® : 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen. 1 Fachinformation Victoza ® 2 DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 Lys HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Glu Asp HisGlyThr Ser PheGluGly Asp Leu Ser Lys GlnMetGlu AlaValGluArg Phe Leu IleGluTrp LeuPro LysGly Pro Ser GlySer AlaPro Humanes GLP-1 Liraglutid Exenatid 97% Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 C-16 Fettsäure Prozent (%)

65 Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie) Zeit seit der Randomisierung (Wochen) Veränderung des Körpergewichts (kg) NS 1x tgl. 1,8 mg Victoza ® 2x tgl. 10 µg Exenatid Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47

66 Ergebnisse: Einmal wöchentlich Exenatide: –Mittlere HbA1c-Reduktion ist stärker (-0,33) –Mehr Patienten erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (77% vs. 61%) –Mehr Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert > 9% erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (65% vs. 35%) –Ähnlicher Gewichtsverlust von 3,7 kg nach 30 Wochen –Deutlich erhöhte Antikörperspiegel gegen Exenatide –Geringere Erniedrigung der postprandialen Werte als bei der zweimal täglichen Gabe von Exenatide –Verringerung der Magenentleerungsstörung Drucker et al.: Exenatide once weekly… Drucker et al. Lancet 2008; 372:

67 Drucker et al.: Exenatide once weekly… Drucker et al. Lancet 2008; 372:

68 Bunck et al., Diabetes Care 2009; 32: Clampversuch: Exenatide vs. Insulin Glargin Exenatide Glargin Hyperglykämischer Clamp

69 GLP1-Mimetika

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71 Dosierung: Exenatide: beginnend mit 2 x 5 µg s.c., dann Steigerung auf 2 x 10 µg s.c. Liraglutide: beginnend mit 0,6 µg s.c., Steigerung bis maximal 1,8 µg / die. Exenatide LAR (1 x wöchentlich): noch nicht auf dem Markt

72 GLP1-Mimetika VorteileNachteile -Glukosekontrolle ohne Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit Sulfonylharnstoffen) -Gewichtsabnahme -Blutdrucksenkung -In präklinischen Studien Effekte auf Betazellfunktion und –masse -Gastrointestinale Nebenwirkungen -Unzureichende Erfahrung bei der Langzeitanwendung -Antikörperbildung -Mögliche Interaktion mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer verzögerten Magenentleerung -Berichte über vermehrt Pankreatitiden bei Exenatide und Liraglutide -Im Tiermodell vermehrt Schilddrüsenkarzinome unter Liraglutide Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

73 Mit den DPPIV-Hemmern und den GLP-Analoga gibt es neue Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Gute Langzeitstudien mit harten Endpunkten (Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen oder Tod) gibt es zur Zeit noch nicht. Die Nebenwirkungen, v.a. gastrointestinal, sind vor allem zu Beginn der Therapie deutlich und bedürfen einer besonderen Aufklärung. Das Thema Pankreatitis (Exenatide und Liraglutide) und medulläre Schilddrüsencarcinome (Liraglutide) bedürfen weiterer Beachtung. Es gibt gute Hinweise, dass die Medikamente einen Effekt auf die Betazellprotektion haben und damit auch pathophysiologisch sinnvoll sind. Take home

74 Noch neuere Antidiabetika Was ist gesichert?

75 SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? S1 Segment des proximalen Nierentubulus

76 SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? Die Niere spielt eine große Rolle in der Glukosehomöostase, sie macht ungefähr 20% der Glukoneogenese aus. Es werden ca. 180 g Glukose in der Niere jeden Tag filtriert und reabsorbiert. Sodium dependent glucose Transporter sind zu über 90% für die Gluckoserückresorption aus dem Urin verantwortlich. Diese Transporter finden sich im S1 und S2-Segment (proximaler Tubulus).

77 SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? Es gibt eine genetische Störung des SGLT2 Familiäre renale Glukosurie: führt zu einer signifikanten Glukosurie (bis zu 134 g/die) Keinen erhöhten Krankheitswert: insbesondere keine vermehrten Harnwegsinfekte, kein Diabetes, kein Nierenversagen Asymptomatische Patienten Berichtete Polyurie Elektrolytverschiebungen werden berichtet.

78 SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? In Typ 2 Diabetiker werden sowohl der SGLT2 und das GLUT2 hochreguliert. Inhibitoren sind in Entwicklung. Es kommt durch eine Inhibierung des Transporters zu einer erhöhten Glukosurie (ca. 80 g/die), beim Diabetiker kommt es zu einer Verbesserung des Blutzuckerstoffwechsels.

79 SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? Vorteile: Gewichtssenkung Kaum Hypoglykämiegefahr Mögliche Senkung des Blutdruckes Insulinunabhängiger Effekt Mögliche Nebenwirkungen sind: Polyurie Elektrolytverschiebungen Bakterielle Infektionen, v.a. Harnwegsinfekte Pilzinfektionen

80 SGLT2-Inhibitoren: 24 Wochen-Ergebnisse Was ist gesichert? Bailey et al., Lancet 2010; 375:

81 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und schöne Restkarnevalstage

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83 SGLT2-Inhibitoren: 24 Wochen-Ergebnisse Was ist gesichert? Bailey et al., Lancet 2010; 375:

84 SGLT2-Inhibitoren: Nebenwirkungen Was ist gesichert? Bailey et al., Lancet 2010; 375: Plazebo Dapagliflozin 2,5 mg Dapagliflozin 5 mg Dapagliflozin 10 mg Hypoglykämie4 (3%)3 (2%)5 (4%) Harnwegsinfekte11 (8%)6 (4%)10 (7%)11 (8%) Infektionen des Genitaltrakts 7 (5%)11 (8%)18 (13%)12 (9%) Hypotension / Synkope 1(< 1%)02 (1%)0


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