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Update der medikamentösen Therapie der Osteoarthritis (Arthrose) Burkhard F. Leeb, 1. und 2. Med. Abteilung, NÖ Zentrum für Rheumatologie, Landesklinikum.

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1 Update der medikamentösen Therapie der Osteoarthritis (Arthrose) Burkhard F. Leeb, 1. und 2. Med. Abteilung, NÖ Zentrum für Rheumatologie, Landesklinikum Weinviertel Stockerau Tel. +43/2266/ FAX: +43/2266/ EULAR task forces for recommendations of therapy of knee and hip OA, for management and diagnosis of hand OA, and for the diagnosis of knee OA

2 Häufigste Arthritis in der Westlichen Bevölkerung 30 % der über 65-Jährigen habe radiologische Zeichen für OA (1/3 davon ist symptomatisch) 10 % über 55 haben Behinderungen durch Knie-Probleme 1/4 von diesen ist schwer behindert Risiko für Behinderung durch Knie OA ist vergleichbar dem durch Herzerkrankungen WHO – OA ist der 4. häufigste Grund für Behinderung bei Frauen, der 8.häufigste bei Männern

3 Framingham: (Felson 1990): Rad. 28% hip or knee OA >70 a: 33% >80 a: 43% Knee:hip ~ 2:1

4 Ziele des Managements von Osteoarthritis a)Patientenschulung über OA und deren Management b)Schmerzreduktion c)Verbesserung der Funktion und Reduktion der Behinderung d)Verzögerung der Krankheitsprogression und deren Konsequenzen Jordan et al. Ann. Rheum. Dis. 2003

5 EULAR recommendations for the management of knee OA (ARD; 2000; 59; 936 – 944, ARD 2003; 62: ) EULAR recommendations for the management of hip OA (ARD; 2005;64: ) Selektion in Frage kommender Behandlungsmethoden Literatursuche (2400 englische, 400 nichtenglische Publikationen Qualitätsscoring (levels of evidence, NNT, effect size) Klinische Empfehlungen basierend auf Expertenmeinung (Delphi-Approach) Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B, Bijlsma J, Günther KP, Häuselmann HJ, Herrero-Beaumont G, Jordan K, Kakamanlis P, Leeb BF, Lequesne M, Lohmander S, Mazieres B, Martin-Mola E, Pendleton A, Pavelka K, Punzi L, Swoboda B, Varatojo R, Verbruggen G, Zimmerman-Gorska I, Dougaods M

6 EULAR recommendations for the management of knee OA (ARD; 2000; 59; 936 – 944, ARD 2003; 62: ) Individuelle Anpassung an den Patienten (Alter, Comorbidität, Entzündung) Kombination pharmakologischer und nichtpharmakologischer Maßnahmen Intraartikuläre Steroide insbesondere bei Ergußbildung SYSADOA haben mögliche Strukturmodikifkations-Kapazität (mehr Studien) SYSADOA sind wahrscheinlich effektiv, weiter Untersuchungen nötig Nichtpharmakologische Maßnahmen: Übungen, Hilfsmittel, Gewichtsreduktion, Schulung Übungen zur Stärkung des Quadriceps Paracetamol Analgetikum der ersten Wahl und bevorzugtes Langzeitanalgetikum NSAR (oral od. topisch), falls Paracetamol versagt Gelenkersatz bei refraktärem Schmerz mit Funktionseinschränkung und radiologischen Veränderungen

7 EULAR recommendations for the management of knee OA (research agenda) (ARD; 2000; 59; 936 – 944, ARD 2003; 62: ) Empfehlungen für einheitliche Parameter bei klinischer Prüfung bei OA Überprüfung der Effektivität und Kosten chirurgischer Interventionen Indikation für Gelenkersatz ist zu definieren Studien zur Evaluierung von heilgymnastischen Übungen Klinische Relevanz der strukturmodifizierenden Wirkung von SYSADOA ist zu überprüfen Langzeiteffekte der COX-Inhibierung auf Knorpel und Knochen Studien sollten QoL, Funktionalität und Schmerz als outcome-measures beinhalten Klinische Parameter um das Ansprechen auf therapeutische Maßnahmen zu überprüfen sind zu definieren Kontrollierte Studien zu nichtpharmakologischen Maßnahmen COX-2 selektive Medikamente gegen niedrig dosierte klassische NSAR und Paracetamol bei Knie-OA und chronischem Schmerz

8 EULAR recommendations for the management of hip OA ( ARD; 2005;64: ) 1. Kombination pharmakologischer und nicht-pharmakologischer Maßnahmen 2. Individuelle Anpassung an den Patienten hinsichtlich: (a) Hüftrisikofaktoren (Adeps, mechanische Faktoren, körperliche Aktivität, Dysplasie) (b) allg. Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Co-Morbiditäten, Medikation) (c) Schmerzintensität, Behinderung, Handicap (d) Lage und Ausmaß des strukturellen Defekts (e) Wünsche und Erwartungen des Patienten 3. Nicht-pharmakologische Therapie: Schulung, Training, Hilfsmittel und gegebenenfalls Gewichtsreduktion 4. Paracetamol (up to 4g/day)=1. line Analgetikum für leichten- moderaten Schmerz bzw. auch bevorzugtes Langzeittherapeutikum.

9 5. NSAID in niedrigst möglicher Dosierung +/statt Paracetamol. Bei erhöhtem GI-Trakt-Risiko NSAIDs+Gastroprotektion oder COX-2- Inhibitoren. Kontraindikationen 6. Opioide±Paracetamol sind eine sinnvolle Alternative. 7. SYSADOA (Glucosaminsulfat,Chondroitinsulfat,Diacerein,Avocado-+ Sojabohnenextrakte,Hyaluronsäure) wirken symptomatisch und sind wenig toxisch. Caveats: effect sizes, Definition geeigneter Patienten, klinisch relevante Strukturmodifizierung + pharmakoökonomische Aspekte 8. Corticoide i.a. (US- oder Röntgen-gezielt) sind eine Option bei Schmerzen ohne Ansprechen auf NSAID oder Analgetika. 9. Osteotomie und gelenkserhaltende chirurg. Techniken sollten bei jungen Erwachsenen mit symptomatischer Hüft-OA eingesetzt werden, speziell bei Dysplasie oder Varus/Valgus-Deformität. 10. Gelenksersatz muss bei Patienten mit rad. gesicherter Hüft-OA bei Therapie-resistenten Schmerzen und Behinderung erwogen werden.

10 Levels of evidence 1A: Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien 1B: Mind. 1 randomisierte kontrollierte Studie 2A: Mind. 1 kontrollierte Studie ohne Randomisierung 2B: Mind. 1 experimentelle Untersuchung 3: deskripitive Untersuchungen (Vergleiche, case-control) 4: Experts opinion, Klinische Erfahrung Strength of recommendation A: basiert auf Kat 1 Evidenz B: Kat. 2 Evidenz oder extrapolierte Kat 1 Evidenz C: Kat. 3 Evidenz oder extrapolierte Kat. 1 und 2 Evidenz D: Kat. 4 Evidenz oder extrapolierte Kat. 2 und 3 Evidenz

11 EULAR Task Force Consensus S trength O f R ecommendation VAS (0 – 100) stimme überhaupt nicht zu stimme vollständig zu A=fully recommended, B=strongly recommended, C=moderately recommended, D=weakly recommended, E=not recommended Roddy E, Zhang W, Doherty M, Arden NK, Barlow J, Birrell F et al. Evidence-based clinical guidelines: a new system to better determine true strength of recommendation. J Eval Clin Pract 2006;12:347-52

12 Proposition (geordnet nach Themenkreis: generell, nicht- pharmakologisch, pharmakologisch, invasiv, chirurgisch) SOR (95% CI) VAS 100 A-B% Kombination pharmakologischer und nicht-pharmakologischer Maßnahmen 95 (92, 98)100 Abstimmung der Therapie auf: Lokalisation der OA; Risiko Faktoren (age, gender, adverse mechanical factors); Typ der OA (nodal, erosive, traumatic); Entzündung; Schweregrad der strukturellen Veränderungen; Schmerz-Ausmass, Grad der Behinderung und der Reduktion der lebensqualität; Co-Morbidität und Co Medikation (including OA at other sites); Wünsche und Erwartungen der PatienIn. 84 (76, 92)92 Schulung hinsichtlich Gelenkschutz (Vermeidung negativer mechanischer Faktoren) zusammen mit Übungsprogrammen (Verbesserung der beweglichkeit und der Kraft) sind für alle Pat. mit Hand OA zu empfehlen. 59 (45, 74)38 Lokale Wärmeapplikationen (eg paraffin wax, hot pack), vor allem vor Übungen, und Ultraschall sind günstige Behandlungsmethoden. Alles zusammen56 (40, 71)33 Wärme 77 (69, 85)77 Ultraschall 25 (15, 36)0 Weiya Zhang, Michael Doherty, Burkhard F Leeb, et al. EULAR EVIDENCE BASED RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF HAND OSTEOARTHRITIS - REPORT OF A TASK FORCE OF THE EULAR STANDING COMMITTEE FOR INTERNATIONAL CLINICAL STUDIES INCLUDING THERAPEUTICS (ESCISIT); EULAR 2006, Amsterdam

13 Splints für die Rhizarthrose und Orthesen um Lateralabweichung bzw. Flexion zu vermeiden werden empfohlen. 67 (57, 77) 69 Lokaltherapie wird gegenüber systemischer Behandlung der Vorzug gegeben, vor allem bei milden bis moderatem Schmerz und Involvierung weniger Gelenke. Topische NSAR und Capsaicin sind effektiv und sicher bei Hand OA. 75 (68, 83)86 Paracetamol (up to 4g/day)=1st line Analgetikum für leichten und moderaten Schmerz bzw. auch bevorzugtes Langzeittherapeutikum. 87 (78, 96)92 Orale NSAR in der niedrigst wirksamen Dosis und für die kürzest nötige Zeit bei Patienten, die nicht auf Paracetamol ansprechen. Bei erhöhtem GI-Trakt-Risiko NSAIDs+Gastroprotektion oder COX-2-I. Kontraindikationen 81 (74, 88)100 SYSADOA wie Glucosaminsulfat, Chondroitinsulfat, Diacerein, Avocado-+ Sojabohnenextrakte, Hyaluronsäure) wirken symptomatisch und sind wenig toxisch. Caveats: effect sizes, Definition geeigneter Patienten, klinisch relevante Strukturmodifizierung + pharmakoökonomische Aspekte 63 (48, 76)69 Corticoide i.a. sind effektiv bei schmerzhaften Schüben bes. bei trapeziometacarpaler OA. 60 (47, 74)46 Chirugische Massnahmen (wie Interpositions- Arthroplastie, Osteotomie oder Arthrodese) sind effektiv bei schwerer Rhizarthrose und sollten be massiven Schmerzen und Versagen auf konservative Massnahmen in Erwägung gezogen werden. 68 (56, 79)62

14 Proposition Clinical trials on hand OA should separately consider the localization (thumb-base, interphalangeal joints) and the stage or type of OA (non-erosive, erosive, nodal) and examine clinical predictors of response. Thorough evaluation is required of physical treatments, such as ultrasound, laser, TENS, and local application of heat (eg paraffin wax, hot pack). Studies are required to determine the most appropriate form or combination of exercise (eg strengthening, range of movement) for the different subsets of hand OA. Further studies are required to better evaluate the symptom and structure modifying effects of SYSADOA. The benefits of intra-articular injection of either corticosteroid or hyaluronan should be determined both for thumb-base and interphalangeal OA. Existing slow acting anti-rheumatic drugs and biologic agents (especially anti-TNF therapy) should be investigated in erosive interphalangeal OA, to determine possible symptom benefits and structure modifying effects. The efficacy and safety (both short and long-term) of paracetamol, weak opiods, and oral NSAIDs need to be assessed and compared. The potential benefits of surgery compared to conservative management, and the most appropriate surgical procedure for thumb-base OA, remain to be determined. Future research agenda

15 Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Stadium der Arthrose klinisch stumme Arthroseschmerzhafte Arthroseaktivierte Arthrosedekompensierte Arthrose BASIS- MASSNAHMEN THERAPIE OPERATIVE MASSNAHMEN LebensstilmodifikationRisikofaktorenbekämpfung Hilfsmittelversorgung Physikalische Therapie Analgetika niedrig dosierte NSAR SYSADOA*: CS, HA, GS, DIA Umstellungsosteotomie Knorpeltransplantation Gelenksersatz Lavage Opiate Corticoide i.a., NSAR in Volldosierung, Opioide * CSChondroitinsulfat HAHyaluronan GSGlucosaminsulfat DIADiacerrein

16 Level of evidence based on the literature search and strength of recommendation based on both evidence and expert opinion (Knee OA) InterventionLevel of evidence Effect size range Strength of recommendation Paracetamol1BA Opioid analgesics1BB NSAIDs Conventional NSAID1A A Coxibs1B0.5A Antidepressant1BB Topical NSAID1A A Topical capsaicin1A A Sex Hormones2BC Jordan et al. Ann. Rheum. Dis. 2003

17 Level of evidence based on the literature search and strength of recommendation based on both evidence and expert opinion (Knee OA) InterventionLevel of evidence Effect size rangeStrength of recommendation SYSADOA Glucosamine1A A Chondroitin1A A Diacerein1BB ASU1B B Nutrients1B0.65B Herbal remedies1B B Minerals/Vitamins1BC Education1A A Exercise1B A Telephone1B1.09B Acupuncture1B B Laser1B0.87B Pulsed EMF1BB Jordan et al. Ann. Rheum. Dis. 2003

18 NSAR bei OA Derzeit ist der Einsatz von NSAR zur Behandlung von Schmerzen bei OA empfohlen Die Hälfte aller Patienten mit symptomatischer OA verwendet orale NSAR In der Kurzzeit-Therapie Placebo überlegen, Effektgröße ? Langzeitsicherheit in der speziellen Patientenpopulation ?? (GIT, renal, cardiovascular)

19 1. NSAR sind ein unverzichtbarer Bestandteil in der Therapie schmerzhafter Erkrankungen des Bewegungs- und Stützapparates und sind im Kontext des Stufenschemas der WHO (Stufen 1 u. 2) zur Schmerzbekämpfung u. Entzündungshemmung anzuwenden. 2. Unerwünschte Nebenwirkungen werden bei etwa 5% der Patienten unter NSAR beobachtet und betreffen vorwiegend Störungen im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt, Störungen der Nierenfunktion mit Wasserretention, Ödemneidung und Blutdruckanstieg, Störungen der Leberfunktion und der Hämopoese, sowie allergische Reaktionen. 3.Bei unzureichender Wirksamkeit bzw. Unverträglichkeit eines NSAR ist der Wechsel auf ein Präparat aus einer chemisch anderen NSAR-Gruppe indiziert, die gleichzeitige Gabe zweier unterschiedlicher NSAR ist zu unterlassen. 4.Mögliche Interaktionen von NSAR mit anderen Medikamenten, z.B. mit Antikoagulantien, Lithium, orale Antidiabetika, Digoxin, Aminoglykosiden, Antihypertensiva, Diuretika, sind bei der Verordnung und im Therapieverlauf zu beachten. 5. COX-2 selektive Substanzen werden seit wenigen Jahren als Coxibe bezeichnet und zeigen im Vergleich zu nicht-selektiven klassischen NSAR signifikant weniger Nebenwirkungen am oberen und unteren Gastro-Intestinal-Trakt. 6.Risikofaktoren für schwerwiegende GI Toxizität sind höheres Lebensalter, höhere NSAR-Dosen, Anamnese von Magenblutungen/Ulzerationen, gleichzeitige Einnahme von Corticosteroiden oder Acetylsalicylsäure, Antikoagulation, und kardiovaskuläre Erkrankungen. Nikotin- und Alkoholabusus sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren sollte eine Primärprophylaxe mit Misoprostol (400 ug/die) oder einem PPI in prophylaktischer Dosierung oder Famotidin (2x40 mg/die) erfolgen. Nur für Misoprostol sind protektive Effekte distal des Duodenums beschrieben. Akt Rheumatol 2007; 32:

20 7.Bei erhöhtem renalen Risiko (Niereninsuffizienz, hohes Alter, Salz- oder Volumenmangel, Leberzirrhose, Herzinsuffizienz) sollten NSAR nur bei absoluter Notwendigkeit, zeitlich begrenzt, in niedrigst notwendiger Dosis verwendet werden; dabei sind prinzipiell NSAR mit einer HWZ unter 4 h zu verwenden. 8.Coxibe sollten bei KHK, Z.n. Myocardinfarkt oder cerebrovaskulären Durchblutungsstörungen wegen des möglicherweise erhöhten Risikos für ischämische Ereignisse nicht eingesetzt werden. 9.Eine vorbestehende niedrig dosierte Acetylsalicylsäure-Therapie (oder andere thrombozytenaggregationshemmende Therapie), aus kardiovaskulärer Indikation, soll unter NSAR weitergeführt werden. 10.Vor Therapiebeginn haben Kontraindikationen (Überempfindlichkeit / Allergie gegenüber Produkt, aktive peptische Ulzeration oder gastrointestinale Blutung, mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung, fortgeschrittene Nierenerkrankung (Clearance < 30 ml/min), letztes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit, anamnestisch asthmati­sche Anfälle, Urticaria, Rhinitis, welche möglicherweise durch Salicylate / NSAR ausgelöst wurden, entzündliche Darmerkrankung, schwere dekompensierte Herzinsuffizienz ausgschlossen zu werden. Akt Rheumatol 2007; 32:

21 Opioide in der Behandlung der OA Pros: NSAR nicht ausreichend analgetisch wirksam NSAR - Nebenwirkungen NSAR- Kontraindikationen Opioide können die NSAR Dosis verringern Keine Endorgan-Toxiziät Cons: Toleranzentwicklung Nebenwirkungen Abhängigkeit Fehlender Effekt

22 Cochrane review of efficacy of HA 76 trials, follow up to 18 months after last inj. 40 trials HA vs arthrocentesis, 10 trials HA vs CS, 6 trials HA vs NSAIDs, 15 trials diff. HA, 3 trials HA vs exercise, 3 trials HA vs arthroscopy. Conclusion: 5-13 week post injec. period improvement of pain from baseline % and function 9-32 % compared to placebo differences between HA Bellamy N et al. Cochr. Database Syst. Rev. 2005

23 Meta-analysis of glucosamine in OA Glucosamine vs placebo: Pain Towheed et al, Cochrane Database 2005; issue 2

24 Leeb BF et al. J Rheumatol 2000; 27: CHONDROITIN SULFATE

25 Reichenbach S et al.: Ann Int Med 2007 Apr Studien (3.846 Patienten) eingeschlossen Analyse von 3 Studien (40% der Patienten + ITT Analyse): ES: -0,03 (-0,13 – 0,07) -- ^ 0,6 mm auf 10 cm VAS Konklusion: Große fundierte Untersuchungen weisen darauf hin, dass der Effekt von CS schmal bis nicht existent ist. Keine Unterstützung für die Anwendung von CS in der Praxis

26 NIH Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT) NEJM; 354 (8) : ; 2006

27 Rates of a Primary Response in the Five Groups at 4 and 24 Weeks. Our finding that the combination of glucosamine and chondroitin sulfate may have some efficacy in patients with moderate-to-severe symptoms is interesting but must be confirmed by another trial. In making therapeutic decisions, physicians and patients alike should be aware of our data suggesting that celecoxib has a much faster time to response than glucosamine, chondroitin sulfate, or the two in combination. NEJM; 354 (8) : ; 2006

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30 7 RCTs were selected (Jadad score) –Lequesne et al (3) –Nguyen et al (5) –Dougados et al (5) –Pham et al (5) –Chantre et al (5) –Pelletier et al (5) –Tang et al (3) Total = patients

31 Results were very similar to the Rintelen study –Pain (VAS) showed a statistically significant difference in favour of diacerein when compared to placebo –Pain reduction was equivalent to that of NSAIDs

32 Pavelka et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study with primary end points at two months after the end of a three-month treatment period. Arthritis Rheum Dec;56(12): This first study with a SYSADOA, where the primary outcome endpoints were at 2 months after cessation of a 3-month treatment period, proved the carry over effect.

33 structural efficacy + - clinical efficacy + x y - x – structure y – clinical efficacy (pain, stiffness) What to treat in OA?

34 Symptom-modifying drugs currently in clinical trials for osteoarthritis DrugClassPhaseCompany LicofeloneCOX/LOX inhibitorIIIMerckle PAC-10549COX2 inhibitorI Pacific Cimicoxib COX2 inhibitorIUriach GW COX2 inhibitorIIGlaxoSmithKine LAS-34475COX2 inhibitorII Almirall CS-502COX2 inhibitorII Sankyo Medinox NSAIDIMedinox NO-naproxenNO analgesicIINicOX NCX-701 NO analgesicIINicOX ALGRX-4975NO analgesicIAlgoRx ADL Peripheral x-opioid agonistIAdolor AD827Cytokine synthesis inhibitorIArakis HOE140Bradykinin B 2 receptor antagonistIISanofi-Aventis DA-5018 Capsaicin analogueIDong-A CG5503OpioidIIGrünenthal

35 Disease-modifying drugs currently in clinical trials for osteoarthritis Drug Class PhaseCompany GlucosamineNon-pharamceuticalIIINIH VX-765ICE inhibitorIVertex PralnacasanICE inhibitorIIVertex/Sanofi-Aventis SB Cathepsin K inhibitorIGlaxoSmithKine DoxycyclineAntibioticIIIFDA/NIH CPA-926 Inhibits MMP IIKureha expression ONO-4817MMP inhibitorIPfizer S-3536MMP inhibitorIShionogi PG MMP inhibitorIIProcter & Gamble CP MMP inhibitorIPfizer Strontium Ranelate bone agent III Servier Licofenolon Cox and Lox inhibitor Merckle

36 Incidence of severe mean joint space narrowing (JSN>0.5 mm) after 3 years Pavelka K et al, Arch Intern Med. 2002; 162: p=0.05/ NNT = 11

37 Treatment with glucosamine sulfate for >12 months in the previous 3-year trial decreased the risk of knee joint replacement by 73% during the further median 5-year follow-up Placebo (N=67) Glucosmine Sulfate (N=69) Relative Risk (95%CI) P N (and %) of with total knee replacement 11 (16,4%) 3 (4,3%) 0,27 (0,08 to 0,91) 0,021 N (and %) of patients with total knee and/or hip replacement 13 (19,4%) 5 (7,2%) 0,37 (0,14 to 0,99) 0,036 Bruyere O, Pavelka et al. Osteoarthritis Cartilage Feb;16(2): Epub 2007 Jul 27

38 The ITT Analysis - ECHODIAH Percentage of Patients with a Reduction of at Least 0.5 mm in JSW : (Primary Analysis) Number (%) 136/225 60,4 % 112/221 50,7 % PlaceboDiacerein Percentage of ITT Patients with Radiological Worsening in the 2 Groups Kaplan-Meier Survival Curves of ITT Patients Without Radiological Worsening in the 2 Groups ; Log-Rank Test : p = Dougados et al. Arthritis Rheum. 2001;44: Diacerein had a cartilage sparing effect of 32%

39 Chondroitin sulphate reduced knee OA progression (STOPP study) RCT, 2 years, 800 mg of CS or placebo, Lyon Schuss view; ITT analysis JSN: Placebo: 0,24 0,3 mm CS: 0,10 0,03; (p < 0,01) Kahan A. et al. Osteoporosis Intern. 2007; 18 (Suppl 1): S14

40 Effects of doxycyclin on progression of OA Target knee DoxycyclinePlacebo P nMean ± SDn Baseline JSW, mm 2183,64 ± 1,152113,61 ± 1,190, month change in JSW, mm 1880,15 ± 0,421910,24 ± 0,540, month change in JSW, mm 1810,30 ± 0,601800,45 ± 0,700,017 Brandt K. et al. Arthritis Rheum. 2005;52:

41 Licofelon reduces progression of knee OA RCT, 2 years, Lyon Schuss view, MRI cartilage volume 301 patients, 200 mg licofelon bid or naproxen 500 mg bid MonthsLicofelonNaproxen p-value 61,93 % 3,17 %ns 121,96 % 2,51 %0, ,29 % 2,54 % < 0,0001 Pelletier JP. Et al. Osteoporosis Intern. 2007; 18 (Suppl.1) S 18

42 Zusammenfassung Wichtigkeit einer effektiven Therapie der OA Die Herausforderung für die Rheumatologie Unterschied der symptomatischen und krankheitsmodifizierenden Therapie Existierende Möglichkeiten einer Therapie Zukunftsaspekte einer Krankheitsmodifizierung


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