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Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit Prof. J. Bitzer UFK Basel.

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Präsentation zum Thema: "Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit Prof. J. Bitzer UFK Basel."—  Präsentation transkript:

1 Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit Prof. J. Bitzer UFK Basel

2 Androgene und Frauen Wozu haben Frauen Androgene ? Gibt es ein Androgendefizit Syndrom ? Warum ist die Diagnose so schwierig ? Welche Krankheiten gehen mit einem Androgendefizit einher ? Welchen Frauen kann eine Androgentherapie nützen ?

3 Lobo, RA (2001) Obstet Gynecol Surv 56: ± 210DHEA (pg/ml) 400 ± 30Testosterone (pg/ml) 40 ± 3 Oestradiol (pg/ml) Reproductive Age Die mittleren Plasmawerte bei Frauen in der reproduktiven Lebensphase rein quantitativ ist Testosteron 10 mal mehr vorhanden als Oestrogene

4 Gehirn (Cortex, Hypophyse, Hypothalamus, präoptische Region, Thalamus, Amygdala und Hirnstamm) Knochen (Chondrocyten, Osteoblasten, Osteocyten und im geringeren Maß in Osteoklasten) Skelettmuskel (Myonuklei, Fibroblasten) Brust (Epithelzellen) Haut (Papillarkörper, Haarfollikel) Kardiovaskuläres System (Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Myokard- fasern, Makrophagen, Thrombocyten) Vulva, Vagina (Stroma- und Epithelzellen) Endometrium (Stromazellen, glanduläres Epithel) Wilson CM et al. Mol Cell Endocrinol. 1996;120(1):51-7, Monks DA et al. J Comp Neurol. 2004;473:59-72, Copas P et al. J Womens Health Gend Based Med. 2001;10(8): , Berman JR et al. Fertil Steril. 2003;79(4):925-31, Hodgins MB et al. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105(2):216-22, Maia H Jr et al. Maturitas. 2001;38(2):179-88, Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10, Zang H et al. Menopause. 2008;15(2):233-9, Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int. 1997;60(6):520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3493-7, Wiren KM et al. Endocrinology. 1997;138(6): Lokalisierung des Androgenrezeptors bei Frauen

5 1.Pelletier G et al. J Endocrinol. 2004;180(1):77-85; Traish AM et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl4):S Traish AM et al. J Sex Med. 2007;4(3): Wirkungen auf die Genitalgewebe: Androgenrezeptoren werde in großer Zahl im Vulvo- Vaginal-Gewebe (Epithel- und Stromazellen) gebildet. 1 Durch Erkenntnisse von Ratten nimmt man an, daß Testosteron eine Wirkung auf die Feuchtigkeit der Scheide und die Erregbarkeit hat. 2 Androgenwirkungen auf die Geschlechtsorgane

6 1.Ho MH et al. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004;16(5): Söderberg MW et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(11): ; Ewies AA et al. Hum Reprod. 2004;19(7): Wirkungen auf den Beckenboden: Androgene haben eine anabolische Wirkung auf den Levator ani und andere Muskeln des Beckenbodens 1 Androgenwirkungen auf die Geschlechtsorgane

7 Androgenwirkungen im Gehirn Androgene beeinflussen reproduktive und nicht- reproduktive Verhaltensmuster, z.B. Sexualität, Aggression, Durchsetzungsvermögen und Emotionen 1 Höhere Testosteronspiegel in älteren Frauen korrelieren mit einer besseren kognitiven Funktion 2 1.Birger M et al. Isr Med Assoc J. 2003;5(9):653-8, Kuepper Y et al. Behav Brain Res. 2010;206(1);93-100, Eisenegger C et al. Nature. 2010; 463(7279): Barrett-Connor E et al. J Am Geriatr Soc. 1999;47(11): , Drake EB et al. Neurology. 2000;54(3):

8 Androgenwirkung im Knochen Androgenrezeptoren wurden in Chondrozyten, Osteoblasten und Osteozyten nachgewiesen. 1 Androgene haben einen direkten, stimmulierden Effekt auf die Osteoblasten- proliferation und -differenzierung und inhibieren deren Apoptose 2 Die Androgenspiegel sind positiv mit der Knochendichte 3 und negativ mit dem Hüftfrakturrisiko und dem Sturzrisiko korreliert 4 1.Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int 1997;60:520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3493-7, Wiren KM et al. Endocrinology 1997;138: Vanderschueren et al. Endocrine Rev. 2004;25(3): Buchanan JR et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(5):937-43, Davidson BJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;54(1):115-20, Zborowski JV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10): , Tok EC et al. Maturitas. 2004;48(3): Lee JS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5): ; Schaap LA et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(2):152-60, Bischoff-Ferrari HA et al. Osteoporosis Int. 2008;19(9): Correlation between Bone Density and Free Testosterone Odds of Falling by Quartile of Total Testosterone

9 Androgenwirkung im Skelettmuskel Endogene Androgene: Der Alters-abhängige Verlust an Muskelmasse und -kraft ist bei postmeno-pausalen Frauen zum Teil von den Serumspiegeln des bioverfügbaren Testo-sterons und Estrogens abhängig. 1 Androgentherapie verbessert die Körperzusammensetzung und Muskelkraft in postmenopausalen Frauen 3, Frauen mit Hypophysenunterfunktion 4 und Frauen mit Turner Syndrom 5 Die Langzeittherapie mit 300µg/d Testosteron steigert die Muskelmasse bei HIV-infizierten Frauen, die eine niedrige Körpermasse haben. Eine kurzfristige oder niedriger dosierte Therapie zeigte keine Wirkung bei diesen Frauen 6 1.van Geel TA et al. Eur J Endocrinol. 2009;160(4): Brown M. Adv Physiol Education. 2008;32: Dobs AS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4): , Flöter A et al. Gynecol Endocrinol. 2005;20(3):155-60, Davis SR et al. Menopause. 2000;7(6): Miller KK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3): Zuckerman-Levin N et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12): Herbst KL et al. Fertil Steril. 2006;85(6): , Dolan Looby SE et al. AIDS. 2009;23(8):951-9, Choi HH et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):

10 Androgenwirkungen in der Brust Testosteron hemmt die durch Östrogene induzierte Brustzellproliferation. 2 Androgene zeigen eine apoptotische und anti-proliferative Wirkung in der Brust 3, wohingegen Östrogene die Brustzellproliferation induzieren. 1.Hofling M et al. Menopause. 2007;14(2):1-8 2.Zhou J et al. FASEB J. 2000;14(12): , Dimitrakakis C et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S26-33

11 Rosen R, et al. (2002) Ferti Steril. 77: Suppl 4 Labrie F, et al. (2003) Endocr Rev. 24: Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: Lobo RA (2001) Obstet Gynecol Survey. 56: Bachmann G (2002) Fertility and Sterility.77: S72 Was passiert bei zu wenig Testosteron ? Die Konsequenzen niedriger Testosteronkonzentration können sein: Minderung des allgemeinen Wohlbefindens Depression Verminderte Energie, Fatigue Minderung des sexuellen Begehrens, der sexuellen Rezeptivität, der Erregung und des Orgasmus Abnahme oder Verlust der Schambehaarung Abnehmende Testosteronkonzentrationen können zu Osteoporose und Abnahme der Muskelmasse führen.

12 Gibt es wirklich ein klinisch relevantes Androgendefizitsyndrom bei der Frau und kann man es messen ?

13 Praktische Überlegungen zur Messung des Testosteron-Werts Die Testosteronmessung am unteren Ende des Konzentrationsbereichs bietet beschränkte Zuverlässigkeit Die praktischste Methode ist die Bestimmung von totalem Testo und SHBG mit der Berechnung von freiem Testosteron (Sodergard Gleichung)

14 Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82 Endokrinologie der weiblichen Androgene Im Blutkreislauf zirkulierende Androgene werde von der Nebennierenrinde und von den Ovarien in unterschiedlichen Anteilen gebildet. Neben- nieren Ovarien DHEAS DHEA Androstendion Testosteron >90% 10% 50% 25% 60% 40% 25% Die Prozentzahlen zeigen die Anteile, die die Nebennieren bzw. Ovarien zum jeweiligen Serumspiegel bei prämenopausalen Frauen beitragen

15 Regulation der Hormonbildung in den Nebennieren und Ovarien der Frau DHEAS DHEA Androstendion Testosteron Cortisol Östradiol ΘΘ LHACTH Neben- nieren Ovarien Die Testosteronbildung in den Nebennieren und in den Ovarien ist durch Releasinghormone der Hypophyse reguliert. Cortisol und Östradiol bewirken eine negative Rückkopplung durch Hemmung der Releasinghormonausschüttung. Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Brand JS et al. Int J Impot Res. 2010;22(2): Hypophyse

16 Testosteron und DHT werden in folgenden peripheren Geweben gebildet: –Fettgewebe –Brustdrüse –Gebärmutterschleimhaut –Haut –Knochen –Kardiovaskuläres System –Gehirn Die Ausschüttung dieser Androgene in den Blutkreislauf ist normalerweise eher gering und aus diesem Grund vernachlässigbar. Der Testosteronserumspiegel reflektiert unter Umständen nicht die lokal zur Verfügung stehenden Testosteronmengen oder die anderer Androgenmetaboliten. Intrakrinologie der Androgene

17 Testosterone und Androstendion können in einigen Geweben auch zu Östrogenen, Östron bzw. Östradiol, umgewandelt werden. Diese zeigen östrogene Wirkung. Die resultierende Wirkung in spezifischen Geweben ist abhängig von der Summe der vorhandenen Einflüsse und gewebe-spezifischen Reaktionen. Intrakrinologie der Androgene DHEAS 7 - OH- DHEA Testosteron Östron Östradiol DHT 3 -OH-Dehydrogenase 17 -OH-Steroidoxidoreductase P 450-Aromatase Dehydrogenase Sulphotransferase Sulphatase Dehydrogenase Adapted from Suzuki T et al. Endocr J. 2008;55(3);455-63, Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11, and Labrie F et al. J Endocrinol. 2005;187(2): DHEA 4- Andro- stendion

18 Androgenproduktion bei Frauen Aus diesem Grund sind die gewebespezifischen Hormonkonzentrationen nicht unbedingt oder nur teilweise abhängig von den Serumkonzentrationen dieser Hormone. Adapted from Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11 Gewebespezifische Hormonproduktion Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Ovarien & Nebennieren Precursors Hormones Production Endocrinology Vorstufe Periphäre Wirkung Hormon Periphere Gewebe Blutkreislauf Produktion Endokrinologie Intra- krinologie

19 Wodurch kann es zu einem Androgenmangel bei Frauen kommen ?

20 Auswirkungen auf die Androgenbildung Die Synthese der Androgene in den Ovarien und den Nebennieren wird durch das Alter und andere externe Faktoren (z.B. Ovariektomie, Chemotherapie) beeinflußt. Vorstufen Peripheral Action Hormon Blutkreislauf Bildung Endokrinologie Intra- krinologie Ovarien & Nebennieren Periphäre Gewebe Altersabhängige Veränderung der Synthese Ovariektomie, Chemotherapie, Radiotherapie, POF, Turner Gewebespezifische Hormonproduktion Gewebespezifische Umwandlung in Hormon

21 Auswirkungen auf die Androgenbildung Exogene Hormone, wie z.B. Östrogene aus der Hormonersatztherapie, können die Bioverfügbarkeit der zirkulierenden Androgene beeinflussen. Exogene Hormone Vorstufen Peripheral Action Hormon Blutkreislauf Bildung Endokrinologie Intra- krinologie Ovarien & Nebennieren Periphäre Gewebe Gewebespezifische Hormonproduktion Gewebespezifische Umwandlung in Hormon

22 Exogene, orale Östrogene und Glukocortikoide induzieren die hepatische Bildung von SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) Dies erhöht den Anteil an SHBG-gebundenem, nicht-bioverfügbaren Testosteron. Die Zunahme des Körperfetts mit dem Alter hat einen negativen Effekt auf den SHBG-Spiegel, was wiederum zu einer Erhöhung des freien, bioverfügbaren Testosterons führt Einfluß oraler Östrogene auf die Bioverfügbarkeit von Androgenen T T T T T T T T T T T T T T TT TT bioverfügbares Testosteron SHBG-gebundens, nicht-bioverfügbares Testosteron Niedriger SHBG-Spiegel = hohe Testosteronbioverfügbarkeit Oral Estrogens SHBG Adapted from Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82 Hoher SHBG-Spiegel = niedrige Testosteronbioverfügbarkeit

23 Auswirkungen auf die Androgenbildung Synthese und Metabolismus von Androgenen in periphären Geweben sind ebenfalls durch Alterungsprozesse beeinflußt. Altersabhängige Veränderung der Zellantwort Altersabhängige Veränderung der Enzymaktivität Vorstufen Peripheral Action Hormon Blutkreislauf Bildung Endokrinologie Intra- krinologie Ovarien & Nebennieren Periphäre Gewebe Gewebespezifische Hormonproduktion Gewebespezifische Umwandlung in Hormon

24 In prämenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich von den Ovarien gebildet In postmenopausalen Frauen werden Östrogene vor allem durch die Aromatisierung von Androstendion in peripheren Geweben gebildet. Die Aromatase-Aktivität ist nach der Menopause in diversen peripheren Geweben erhöht, was zu einer Verminderung des Androstendionspiegels führt. Dadurch wird auch der Testosteronspiegel verringert, da die Testosteron-bildung aus den Vorstufen reduziert wird. Östrogeneinfluß auf die Androgenspiegel Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10 Androstendion Östron PRÄMENOPAUSE 1,2% POSTMENOPAUSE 3,1% Aromatase

25 Testosterontherapie bei Frauen ?

26 Testosterontherapie Testosteronpflaster für die Frau: – Alkoholfreies, durchsichtiges Matrixpflaster – Zweimal wöchentliche Anwendung auf dem Bauch – Enthält 8,4 mg Testosteron – Liefert 300 g/Tag Testosteron Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952

27 ** *** n.s. **** ** [PDS Punktzahl] ** *** ** **** SM1 1 SM2 2 NM1 3 NM2 4 T-only 5 ADORE 6 [Ereignisse / 4 Wochen] Zufriedenstellende sexuelle Ereignisse *** ** *** **** [PFSF Punktzahl für sexuelles Verlangen] Sexuelles Verlangen Persönlicher Leidens- druck Es wurde jeweils die Differenz zwischen der durchschnittlichen Änderung vom Basalwert für Frauen mit transdermaler Testosterontherapie (300 µg/d) und derjenigen für Frauen mit Plazebotherapie angegeben. 1.Simon JA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5226–33 2.Buster JE et al. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt1): Shifren JL et al. Menopause. 2006;13(5): Liu J et al. J Sex Med. 2008;5(S3): Davis SR et al. N Engl J Med. 2008;359(19): Panay N et al. Climacteric. 2010;13(2): Testosterontherapie verbessert die Sexual- funktion bei Frauen mit HSDD SM1 1 SM2 2 NM1 3 NM2 4 T-only 5 ADORE 6 SM1 1 SM2 2 NM1 3 NM2 4 T-only 5 ADORE 6

28 Shifren JL etal. N Engl J Med 2000;343(10): Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005;105(5 Pt 1): Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(9): Shifren JL et al. Menopause 2006;13(5): Braunstein et al.. Arch Intern Med 2005 ;165(14): Davis SR et al. Menopause 2006;13(3): Davis SR; APHRODITE Study Team. N Engl J Med Nov 6;359(19): Chirurg Menopause plus Estrogen/Prog Natürliche Menopause plus Estrogen/Prog Chirurg und natürliche Menopause ohne E/P Premenopausal Women Clinical Trials Testosterone Therapy in Women with HSDD ++ ++

29 Alexander, Dennerstein, Burger & Graziottin Women's Health 2(3), 459–477, 2006 Verbesserung der psychologischen Variablen durch Testosteronbehandlung von chirurgisch oder natürlich postmenopausalen Frauen mit ausreichender Östrogensubstitution Leid Personal Distress Scale (PDS) Vitalität PGWB Selbstbild und Sorgen Profile of Female Sexual Function (PFSF) Ängste PGWB Positives Wohlbefinden PGWB Stimmung und Wohlbefinden Psychological General Wellbeing Index (PGWB) Psychologische Veränderung 5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944– Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226– Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944– Braunstein GD et al. Arch Intern Med 2005; 165(14): 1582– Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226– Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18 2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18 4. Dupuy H. The Psychological General Well-being (PGWB) Index. In: Wenger N, Furberg C, Elinson J, editors. New York: Le Jacq Publishing; – Shifren JL et al. N Engl J Med 2000; 343(10):682– Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 Quelle

30 Allgemein gut verträglich, Häufigkeit der unerwünschten Nebenwirkungen allgemein mit Placebo vergleichbar Keine klinisch bedeutende Auswirkung auf Lipide, Lipoproteinprofil, Nieren- und Leberfunktion Keine feststellbare Veränderung bei den Serumkonzentrationen von Östradiol, Östron und SHBG Häufigste Nebenwirkung: Reaktionen an der Applikationsstelle 91–96 % der androgenen Nebenwirkungen waren leicht Die Sicherheit des Testosteronpflasters für die Frau wurde in Studien mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr und in einer Open-Label-Erweiterung mit einer Dauer von bis zu 3 Jahren nachgewiesen; es gibt wenig Informationen über die langfristige Sicherheit Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952 Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006 Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen

31 Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol 105: 944–952 Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006 Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen 0,40,0 Klitoromegalie 3,01,52,52,9Stimmvertiefung 9,05,35,76,5Hirsutismus 5,32,63,2 Alopezie 7,54,16,06,1Akne Testosteron- pflaster (n=266) % Placebo (n=266) % Testosteron- pflaster (n=283) % Placebo (n=279) % Androgene Nebenwirkungen SM 2SM 1

32 Daten zum Brustkrebsrisiko bei mit verschiedenen Testosteronpräparaten behandelten Frauen sind beschränkt, unschlüssig und widersprüchlich; weitere Studien sind erforderlich, um das Risiko zu klären 1,2,3 Derzeit liegen keine langfristigen Daten zum Gebrauch von natürlichem Testosteron über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren vor 4 In Anbetracht des derzeitigen Mangels an langfristigen Sicherheitsdaten sollten Entscheidungen über die Behandlung und deren Dauer auf individueller Basis erfolgen Langfristige Sicherheit von Testosteronpräparaten 1. Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: 531– Somboonporn W, et al. (2004) Endocrine Reviews 25: 374– Tamimi RM, et al. (2006) Arch Intern Med 166: 1483– Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P , Dezember 2006

33 Should women receive androgen replacement therapy, and if so, how ? Indications: Women who present with HSDD in late reproductive years and beyond Premature ovarian failure Surgical menopause Adrenal insufficiency Hypopituitarism Chronische Erkrankungen (HIV) Turner Contraindications: Pregnancy and lactation Current use of antiandrogen therapy Hormone dependent malignancy current or past SHBG levels below the lower limit of normal Free testosterone level in the mid-normal range for yourng women and above S R Davis: Clinical Endocrinology 2010; 72:


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