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1 Referenten Slide-Kit

2 Moderne Substitutionstherapie
SUBOXONE Moderne Substitutionstherapie

3 Buprenorphin Analgesie Substitution
TEMGESIC Ampullen mit 0,3 mg Buprenorphin in 1 ml TEMGESIC sublingual mit 0,2 mg Buprenorphin TEMGESIC forte sublingual mit 0,4 mg Buprenorphin Substitution SUBUTEX Sublingualtabletten (0,4 mg, 2 mg, 8 mg Buprenorphin) SUBOXONE Sublingualtabletten (2 mg Buprenorphin + 0,5 mg Naloxon und 8 mg Buprenorphin + 2 mg Naloxon)

4 Pharmakologische Therapie der Opioidabhängigkeit
Es können nur Mittel zur Substitution eingesetzt werden, die in der BtMVV aufgeführt sind Substitutionsmittel in Deutschland: Buprenorphin (SUBOXONE®, SUBUTEX®) DL-Methadon (Razemat) als Rezeptur und Fertigarzneimittel (Methaddict®) Levomethadon (Enantiomer, L-Polamidon®) Diamorphin (Heroin  im Rahmen der Heroinstudie; bisher keine Zulassung außerhalb der Heroinstudie) Mit der 15. BtMÄndV sind Codein und Dihydrocodein nur noch in begründeten Ausnahmefällen zur Substitution verschreibbar Levacetylmethadol (LAAM) verboten

5 Zulassung SUBOXONE® Indikation: SUBOXONE®-Sublingualtabletten sind zur
Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen bestimmt. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Die Substitutionstherapie mit SUBOXONE® ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben. Buprenorphin 2 mg/ Naloxon 0,5 mg Buprenorphin 8 mg/ Naloxon 2 mg

6 SUBOXONE® Was ist Buprenorphin? Was ist Naloxon? Pharmakologie
Zulassungsstudie Praktische Anwendung zur Substitutionstherapie Sicherheit

7 SUBOXONE® Wechselwirkungen mit z.B.:
Schwangerschaft und Stillzeit Wechselwirkungen mit z.B.: • Hepatitis C-Therapie • HAART • anderen psychotropen Substanzen Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen Fragen ?

8 Was ist SUBOXONE® Buprenorphin 2 mg/ Buprenorphin 8 mg/ Naloxon 0,5 mg

9 SUBOXONE® Verhältnis Buprenorphin : Naloxon von 4:1
Wirkstoffe • Buprenorphin (partieller µ-Agonist, -Antagonist) • Naloxon (Antagonist) Verhältnis Buprenorphin : Naloxon von 4:1 • 2 mg/0,5 mg Sublingualtablette: 2 mg Buprenorphin + 0,5 mg Naloxon • 8 mg/2 mg Sublingualtablette: 8 mg Buprenorphin + 2 mg Naloxon Unterschiedliche Wirkung je nach Anwendung: • Buprenorphin-Wirkung bei sublingualer Anwendung • Naloxon-Wirkung bei i.v. oder nasaler Anwendung

10 Buprenorphin Hoch lipophiles Thebain-Derivat
Teilsynthetische Herstellung Partieller Agonist (µ-Rezeptor), Antagonist (-Rezeptor) Analgetische Potenz >100 Lang andauernde Wirkung Erfolgreicher Einsatz in der Schmerztherapie seit fast 30 Jahren (2S)-2-[17-Cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-6, 14-ethano-14-morphinan-7-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol Hydrochlorid Clark HW. N Engl J Med 2003; 349: 928 – 930.

11 Naloxon Geringe Lipophilie Spezifischer kompetitiver Antagonist
Anwendungsgebiete: Monotherapie (i.v., i.m. oder s.c.): • Notfallmaßnahme bei Opioid-Überdosierung • Aufhebung übermäßiger Opioid- Wirkung in Anästhesie (verursacht durch synthetische Narkotika, Fentanyl, Dextropropoxyphen, Methadon sowie bestimmte Agonist-Antagonist- Analgetika wie Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin) Morphinan-6-on, 4,5-epoxy-3, 14-dihydroxy-17- (2-propenyl)-, Hydrochlorid, (5)-Dihydrat Clark HW. N Engl J Med 2003; 349: 928 – 930.

12 Lipophilie Freye E, et al. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2004; 39: 527 – 3. *Wu C, et al. Toxicology Feb 14; 117 (1): 35 – 44. **Jage J. Analgesie mit Methadon. Der Schmerz. 1989; 3: 155 – 65.

13 Naloxon Keine pharmakologische Eigenwirkung
in Abwesenheit von Opioiden oder agonistischen Effekten, wie z. B. Euphorie, Atemdepression, etc. Morphinan-6-on, 4,5-epoxy-3, 14-dihydroxy-17- (2-propenyl)-, Hydrochlorid, (5)-Dihydrat Clark HW. N Engl J Med 2003; 349: 928 – 930.

14 Kombinationspräparate
Bewährtes pharmakologisches Prinzip: • Targin®: Oxycodon und Naloxon (10/5 mg, 20/10 mg) • Valoron® N Retard: Tilidin und Naloxon (50/4 mg, 100/8 mg, 150/12 mg, 200/16 mg) • SUBOXONE®: Buprenorphin und Naloxon (2/0,5 mg, 8/2 mg)

15 Pharmakologische Eigenschaften von SUBOXONE®

16 Opioidrezeptoren • µ-Rezeptor: partieller Agonist
Buprenorphin Naloxon • µ-Rezeptor: partieller Agonist • κ-Rezeptor: Antagonist • µ-Rezeptor: Antagonist • κ-Rezeptor: Antagonist

17 Vollagonisten (z. B. Heroin, Methadon)
Agonist am µ-Rezeptor (RIA = 1) Bindung & Signalauslösung Agonist am -Rezeptor (RIA = 1) Bindung & Signalauslösung Agonist Methadon -Rezeptor Analgesie Atemdepression Euphorie Dysphorie Sedierung µ-Rezeptor Durch misbräuchliche Applikation i.v. kicken auch Substitutionsmittel (Pola+Buprenorphin) Die Kriegsgeneration wirft keine Butter weg. Aus Sicht des Opiatabhängigen ist die s.l. oder orale Einnahme „Verschwendung“ Sucht wird finanziert durch Verkauf des Substituts Der Substituierte erkennt den Vorteil der Substitution und will dies auch anderen Opiatabh ermöglichen Durch Take home Regelung kommen Berufstätige in Schwierigkeiten und lösen das Problem durch Schwarzmarkt 17

18 µ-Partialagonist (SUBOXONE® sublingual)
Partieller Agonist am µ-Rezeptor (RIA = 0,5) Bindung & abgeschwächte Signalauslösung Agonist am -Rezeptor (RIA = 0) Bindung & keine Signalauslösung Buprenorphin K-Rezeptor Analgesie Atemdepression Euphorie µ Rezeptor Dysphorie Sedierung Durch misbräuchliche Applikation i.v. kicken auch Substitutionsmittel (Pola+Buprenorphin) Die Kriegsgeneration wirft keine Butter weg. Aus Sicht des Opiatabhängigen ist die s.l. oder orale Einnahme „Verschwendung“ Sucht wird finanziert durch Verkauf des Substituts Der Substituierte erkennt den Vorteil der Substitution und will dies auch anderen Opiatabh ermöglichen Durch Take home Regelung kommen Berufstätige in Schwierigkeiten und lösen das Problem durch Schwarzmarkt 18

19 Rezeptorbelegung • MRI = Kontroll MRT • Bup 0 = 0 mg BUP:
Bereits in sehr geringer Dosis hohe Rezeptorbelegung durch Buprenorphin! • MRI = Kontroll MRT • Bup 0 = 0 mg BUP: freie µ-Opioidrezeptoren (hellgrün radioaktiv markiert) • Bup 2 = 2 mg BUP: Belegung von 41% +/- 8% aller OR • Bup 16 = 16 mg BUP: Belegung von 80% +/- 2% aller OR • Bup 32 = 32 mg BUP: Belegung von 84% +/- 2% aller OR MRT = Magnetresonanztomographie  DVR = Dichte und Verteilung der Rezeptoren Greenwald et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (11): 2000 – 9.

20 Rezeptorbelegung Bereits in niedriger Dosis hohe Rezeptorsättigung durch Buprenorphin im Vergleich zu Methadon. Greenwald et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (11): 2000 – Melichar et al. J Pharmacol Exp Ther Jan; 312 (1): – 15.

21 Intrinsische Aktivität am Opioidrezeptor
• Antagonist: RIA = 0, z. B. Naloxon, Naltrexon • Agonist: RIA = 1, z. B. Heroin, Methadon • Partieller Agonist: RIA = 0,5, z. B. Buprenorphin (TEMGESIC®, SUBOXONE®, SUBUTEX®)

22 Rezeptoraffinität • Affinität = Maß für die Bindungsstärke zwischen den Bindungspartnern (Rezeptor und Ligand) • Hoher Verdrängungswert = hohe Rezeptoraffinität = niedrige Affinitätskonstante [Ki]

23 Rezeptorblockade • Rezeptorblockade durch Buprenorphin bei ausreichender Dosierung und hoher Rezeptorabdeckung • Keine agonistische Wirkung durch nachträgliche Verabreichung anderer Opioide bzw. Opiate bei ausreichender Buprenorphin- Dosierung möglich • Kein „Kick“ nachträglich verabreichter Opioide, z. B. Heroin  Reduktion des Beigebrauchs Amass et al. Psychopharmacology 1998; 136: 217 – 225. Bickel et al.J Pharmacol Exp Ther 1988; 247: 47 – 53.

24 Bioverfügbarkeit • Bioverfügbarkeit von Buprenorphin:
• oral: ca. 10% – 15% • buccal: ca. 28% • sublingual: 70% relative Bioverfügbarkeit (i. Vgl. zur Lösung) • nasal: 70% – 89% (Tiermodell) • Orale Anwendung ist ungeeignet • „Kickt“ bei intravenöser und/oder nasaler Anwendung • Hohes Missbrauchspotential bei i.v. und/oder nasaler Anwendung von SUBUTEX® Kuhlman et al. J Anal Toxicol ; 20 (6): 369 – 78. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (7): 661 – 80. Lindhardt et al. Int J Pharm Sep 15; 205 (1 – 2): 159 – 63. Lindhardt et al. Int J Pharm Apr 17; 217 (1 – 2): 121 – 6.

25 Bioverfügbarkeit • Bioverfügbarkeit von Naloxon: • oral: < 10%
• sublingual: 0% (geringe Lipophilie) • intravenös: 100% • nasal: ca. 100% (Ratte) • Antagonistische Wirkung bei i. v. und/oder nasaler Anwendung • Keine Wirkung bei oraler oder sublingualer Anwendung, da extensiver first-pass Effekt • Daher verhindert SUBOXONE® Missbrauch bei i.v. und/oder nasaler Anwendung Chiang et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 21; 70: 39 – 47. Van Dorp et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (2): 125 – 32.

26 Nasale Anwendung Die Sublingualschleimhaut besteht aus
einem mehrschichtigen Plattenepithel Die Nasenschleimhaut besteht aus einem mehrreihigen Flimmerepithel Die Nasenschleimhaut weist für Naloxon eine geringere Diffusionsbarriere auf Die Oberfläche der Nasenschleimhaut ist um ein Mehrfaches größer als die Fläche der Sublingualschleimhaut

27 Resorption von Buprenorphin
• Plasmaspitzenkonzentration nach ca. 90 Minuten • Rasche Verteilung in Gewebe und Gehirn (Verteilungsvolumen: 2,5 l/kg) • Plasmahalbwertzeit: 2 bis 5 Stunden • Aufgrund hoher Lipophilie und kleiner Molekülgröße schnelle Passage durch Blut-Hirn-Schranke • Steady state nach ca. 10 Tagen (16 mg/Tag) Elkader et al., Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 680. Johnson et al., Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 59 – 77.

28 Resorption von Buprenorphin
• Anstieg der Buprenorphin-Plasmaspiegel mit Zunahme der sublingual applizierten Dosis von SUBOXONE® • Cmax und AUC von Buprenorphin steigen mit zunehmender Dosis an (im Bereich zwischen 4 mg bis 16 mg) • Anstieg ist nicht dosisproportional, sondern fällt geringer aus

29 Plasmakonzentration Die Plasmakonzentration von Buprenorphin nach der Anwendung von SUBUTEX® und SUBOXONE® Sublingualtabletten – Darstellung im zeitlichen Verlauf. Der Unterschied zwischen den beiden Kurven ist nicht signifikant. Strain et al., Drug Alcohol Depend. 2004; 74 (1): 37 – 43.