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2 Wolfgang Töglhofer Amgen Österreich
Amgen – 30 Jahre Biotechnologie Der Patient im Mittelpunkt innovativer Therapien Wolfgang Töglhofer Amgen Österreich

3 Agenda Biotechnologie: Stellenwert Was wir wissen
Amgen: weltweit grösstes Biotechnologieunternehmen Jahre Forschungs & Entwicklungsfokus Volle Pipeline für Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen Was wir wissen Rückschläge Was wir lernen wollen Unsere R&D Ziele

4 Wofür steht die Biotechnologie
Wofür steht die Biotechnologie? Biologika: Eine weltweit erfolgreiche Therapieentwicklung1 Biotechnologie bietet neue Therapiemöglichkeiten: neuartige, innovative Herstellungsmethoden neue Wirkstoffklassen und neue Angriffspunkte ursächliche Therapieansätze durch gezielte Wirkstoffe wie z.B. Antikörper Signifikanter Fortschritt durch biotechnologisch hergestellte Medikamente  Therapien für bisher nicht oder nur schwer behandelbare Erkrankungen Forschung auch in Nischenindikationen Biotechnologie ist der „Forschungs-Motor“ mit hohen Investitionen in Forschung und Entwicklung 1Prof. Zielinski, Vortrag

5 Medizinischer Fortschritt durch biotechnologische Innovation
Biotechnologisch hergestellte Medikamente sind heute: ca 20% aller zugelassenen Arzneimitteln > 50% aller Substanzen in klinischen Studien Zugelassen: ca. 160 biotechnologisch hergestellte Medikamente und Impfstoffe, einige davon in Nischenindikationen Mehr als 325 Millionen Patienten konnte bisher durch biotechnologisch hergestellte Medikamente geholfen werden Dennoch: für ca. 2/3 aller etwa bekannten Krankheiten ist keine ursächliche Therapie verfügbar ! Quelle: EuropaBio/2006

6 R&D Projekte bis zur Zulassung eines Arzneimittels
Biopharmazeutische Forschung und Entwickung: ein risikoreiches, langfristiges und kostspieliges Unternehmen R&D Projekte bis zur Zulassung eines Arzneimittels ~ 150 13 9 5 2 1 Forschung Präklinik P1 P2 P3 Zulassung Jahre 6 1.5 2.5 Kosten 150 Mio $ 200 Mio $ 80 Mio $ 120 Mio $ 250 Mio $ 130 Mio $ Tufts CSDD estimated the average cost of developing a new biotechnology product in 2006 was $1.2 Billion Increasing regulatory requirements doubled the number of clinical trials / number of patients per NDA within 10 years Late-stage failures cost even more; between 1998 and 2001, the industry leaders terminated 28 products, with potential peak sales of more than $20 billion, in Phases II and III (IBM) Jahre und 1,2 Mrd $* * Tufts CSDD, 2006

7 Das weltweit größte Biotechnologie-Unternehmen
1980: Gründung von „Applied molecular genetics“; Sitz in Thousand Oaks/CA 1995: Eröffnung der Österreichfiliale Größe: rund Mitarbeiter weltweit Österreich: rund 80 Mitarbeiter Heute: weltweit größtes Biotechnologie- Unternehmen nach Umsatz Jährlich werden > 20% vom Umsatz in R&D investiert

8 Regensburg, Deutschland
7 Forschungsinstitute - 6 Produktionsstandorte Rhode Island Breda, Niederlande Cambridge, MA British Columbia, Canada Cambridge, England Seattle,Wa Colorado Bothell, Wa Regensburg, Deutschland San Francisco, CA Puerto Rico Thousand Oaks, CA

9 Amgen 1980  2015 2010 46 Länder Plan 2015 75 Länder Vor 2004
2004–2009 2010–2015 –14 Executive Directors and Officers Meeting 9

10 Innovation kein Schlagwort
Percent Novelty of Pipeline* *Phase 2, phase 3, and pre-reg Source: Pharmaprojects 2009 –14 Executive Directors and Officers Meeting 10

11 Umfassendes Entwicklungsprogramm
Klinische Studien Global Innovativ Weitreichend Klinische Studien in > 50 Ländern > 200 aktive Studien 35,000 eingeschlossene Patienten > 8000 aktive Zentren 23 New Molecular Entities (NMEs) in Entwicklung* 19 neue** Programme 28 Phase 1 oder 2 Studien 10 Phase 3 Studien > 17 Millionen Patienten mit bewilligten Präparaten behandelt 43 Moleküle derzeit in der Pipeline*** You may ungroup or group this map Deleted innovation bullet about novel programs advanced to state 2 because none have advanced in 2008 * Ein Molekül ist in Entwicklung, wenn es noch in Pase 1, 2 oder 3 klinischen Studien ist / ** Ein neues Molekül wird definiert als eines mit einem Ansatz oder Wirkmechanismus, das von keinem derzeit am Markt befindlichen Präparat angeboten wird / *** Pipeline = Late Discovery Research bis zu Phase 3; Stand 2009

12 R&D Strategie: Unabhängigkeit vom Therapieansatz
Proteine und Peptibodies Neuro-wissenschaft Inflammation Onkologie/ Hämatologie Stoffwechsel-erkrankungen Antikörper Small Molecules

13 Filgrastim wird entdeckt Erythropoetin wird entdeckt
> 17 Millionen Patienten erhielten Amgen Medikamente 1980: Gründung von AMGEN (Applied Molecular Genetics) 1985: Filgrastim wird entdeckt 1991: NEUPOGEN® (Filgrastim) wird zugelassen 2001: ARANESP® (Darbepoetin alfa) wird zugelassen 2004: MIMPARA® (Cinacalcet HCl) wird zugelassen 2007: VECTIBIX® (panitumumab) wird zugelassen 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2007 2009 1983: Erste Börsennotierung USA (Ticker Symbol: AMGN) Erythropoetin wird entdeckt 1989: EPOGEN® (Erythropoetin) wird zugelassen Gründung der AMGEN GmbH Deutschland 1994: AMGEN erhält von der US-Handelskammer die Technologie- medaille 2002: NEULASTA® (Pegfilgrastim) wird zugelassen AMGEN übernimmt Immunex, einschl. ENBREL® 2005: KEPIVANCE® (Palifermin) wird zugelassen 2009: NPLATE® (Romiplostim) wird zugelassen

14 1983: Fu-Kuen Lin et al isoliert, charakterisiert und sequenziert das Gen für humanes Erythropoietin
EPO Carbohydrate side chains Receptor 1 A pharmaceutical composition of human EPO: Fu-Kuen Lin Obtaining an adequate quantity of purified EPO, sufficient to enable the investigation of its biological and molecular characteristics and therapeutic value, proved a difficult task. Over a 20-year period up to 1976, Eugene Goldwasser’s research group in Chicago purified 8mg of EPO from >2,500L of urine that had been collected from patients with aplastic anaemia.5 This was too small a quantity to evaluate its molecular characteristics or therapeutic potential. It did, however, provide a useful tool for further research, especially into the biological activity of EPO. In 1983, after nearly two years of screening approximately 1.5 million clones of the human genomic library, Fu-Kuen Lin and colleagues at Amgen successfully isolated, characterised and sequenced the gene for human EPO.6 Dr Lin’s group then created cells which produce large quantities of human EPO and pharmaceutical compositions of human EPO. Dr Lin’s work made possible, for the first time, the production of human EPO in a form and quantity useful for the treatment of anaemia in human patients. The slide shows members of Amgen’s research team: Tom Strickland PhD; Joan Egrie PhD; Jeff Browne PhD; Fu-Kuen Lin PhD; and Michael Downing PhD. Receptor 2

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16 Therapeutische Effektivität von rHuEPO zur Behandlung der renalen Anämie
Joseph Eschbach NEJM 1987 Administration of rHuEPO proves therapeutically effective: Joseph Eschbach In 1987, Joseph Eschbach and colleagues administered recombinant human erythropoietin (rHuEPO), an Amgen product produced as a result of Dr Fu-Kuen Lin’s work, to anaemic patients with end-stage renal disease who were undergoing haemodialysis. The results of their combined phase I and II trial proved that uraemic anaemia could be successfully treated with rHuEPO.7

17 Pharmakologische Innovation*: Darbepoetin alfa
Epoetin beta 5 N-gebundene Kohlenhydratketten mit  22 Sialinsäuren 3 N-gebundene Kohlenhydratketten mit  14 Sialinsäuren 52% Kohlenhydratanteil 40% Kohlenhydratanteil Halbwertszeit: 21h (i.v.) bzw. 74h (s.c.) Halbwertszeit: 4 – 5h (i.v.) bzw h (s.c.) Halbwertszeit: 4 – 12h (i.v.) bzw h (s.c.) New carbohydrate side chains 3 mal längere Halbwertszeit als rHuEPO größere biologische Aktivität als rHuEPO *Zulassung 2001 Egrie JC et al. Blood, 1997;90 (10 Suppl 1):243; Europäisches Arzneibuch, Monographien A-Z 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, S ff; Glaspy J, et al. Poster presented at SIOG; November 2003; Fachinformation Aranesp®, Stand September 2004; Fachinformation Epoetin alfa, Stand April 2004; Fachinformation Epoetin beta, Stand Februar 2004

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19 GCSF: reduziert Schweregrad/Dauer einer Neutropenie
10.000 1.000 100 500 10 ANC (x106/l) Tage (Zyklus 1) G-CSF* Plazebo Schnellere Erholung des ANC Kürzere Dauer einer SN reduzierter Nadir Schwere Neutropenie (SN) ANC < 500 (x106/l) CT Tage 1–3 G-CSF/Plazebo Beginn *Filgrastim Nach Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:

20 Filgrastim (G-CSF): 50% weniger febrile Neutropenien
* 40 38% 30 50% Inzidenz der FN (% Patienten) 19%** 20 10 Pegfilgrastim Filgrastim kein G-CSF Nach **Siena S, et al. Oncol Rep 2003;10: ; *Misset J, et al. Ann Oncol. 1999;10: (Historische Daten)

21 G-CSF:Pegylierung veränderte Pharmakokinetik und -dynamik
Filgrastim (MG 18,9 kDa) Pegfilgrastim (MG 39,0 kDa) Elimination Elimination Neutrophilen-vermittelte Clearance Neutrophilen-vermittelte Clearance Renale Clearance

22 Pegfilgrastim: Selbstregulation durch Neutrophilenanstieg
Neutrophilen-vermittelte Clearance: Serumkonzentration bleibt im Wirkbereich Mediane Pegfilgrastim- Serumkonzentrationen (ng/ml) 1.000 100 10 0,1 0,01 Studientag Medianer ANC (x 109/l) 0.1 0.01 Pegfilgrastim ANC 1. Green MD, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35 2. Lyman GH. Expert Opin Biol. Ther 2005;5:

23 Pegfilgrastim: zusätzlicher Schutz vor Neutropenie
* 40 38% 30 50% Inzidenz der FN (% Patienten) 19%** 20 42% 11%** 10 Pegfilgrastim Filgrastim kein G-CSF Nach *Siena S, et al. Oncol Rep 2003;10: ; †Misset J, et al. Ann Oncol. 1999;10: (Historische Daten)

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25 Romiplostim - ein ‘Peptibody‘ mit zwei Domänen
Bindet an den Thrombopoetinrezeptor Erhöht die Halbwertszeit im Blut Immunglobulinteil (FC Carrierdomäne) Peptidteil* (Bindungsdomäne) *Keine Sequenzhomologie zu endogenem TPO

26 Stabile Langzeitwirkung
Anzahl der Patienten mit T ≥ 50 x 109/L und mehr als doppeltem Basiswert 100 90 80 70 60 mit Thrombozytenansprechen (%) Anteil der PatientInnen 50 40 30 Romiplostim produced sustained increases in platelet counts. This slide shows the proportion of patients who achieved the protocol-defined platelet response (platelet counts ≥ 50 x 109/L and double the baseline value) at weekly study visits over a 144-week period. The median platelet count at baseline was 17 x 109/L. As of July 2007, 143 patients had been enrolled and 111 (78%) were continuing the study. References Terebelo H, Murali MS, Tarantino M, et al. Long-term Use of Romiplostim in Adult Patients With Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP). 4th Annual Chicago Supportive Oncology Conference, Chicago, IL; October 15-18, 2008; poster Bussel J, Kuter D, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2008; doi: /blood 20 10 1 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 120 112 128 136 144 Studienwoche n = 142 136 132 127 119 113 92 84 71 62 41 32 27 25 26 24 18 16 11* Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2008; doi: /blood

27 Klinisch relevante Reduktion von Blutungsereignissen
Plazebo (n=41) 40 34 Romiplostim (n=84) 35 30 42% Reduktion 25 20 Prozent 14 15 12 10 7 5 Grad ≥2 Grad ≥3 (schwer, lebensbedrohlich, tödlich); alle bei Thrombozyten <20x109) Lyons et al. Poster, ASH 2007, Abstract # 1300 Schweregrade entsprechend MedDRA 9,0 Definition

28 Schwerpunkt Onkologie: supportiv und therapeutisch
AMG 102 AMG 479 Supportive Care AMG 888 Thrombopoietin Erythropoietin Motesanib Targeting Tumor Cells EGF RANKL HGF/SF Myostatin G-CSF Apo2L/ TRAIL VEGF Angiopoietin –1/2 IGF–1/2 Vectibix® Apoptosis Bone/Muscle Metabolism Hematopoiesis Growth Regulation Angiogenesis Targeting Tumor Stroma Amgen’s Comprehensive Approach AMG 655 rhApo2L/TRAIL AMG 386 Denosumab Neulasta/Neupogen® Aranesp® AMG 745 Nplate® Zulassung 2009

29 Knochenstoffwechsel: Denosumab
Knochenstoffwechsel: Denosumab* – die Innovation mit österreichischer Beteiligung “Dies war wahrscheinlich eine der größten Entdeckungen in der Knochenphysiologie,” sagte Dr. J. Christopher Gallagher, Professor und Leiter der Abteilung für Knochenmetabolismus der Creighton University. Dr. Lewiecki, Leiter der Osteoporoseabteilung des New Mexico Clinical Research and Osteoporosis Center und Berater von Amgen, fügte hinzu: “Das sind großartige Neuigkeiten für alle Menschen mit Osteoporose.” At Amgen, whether it’s giving back to the communities in which we live and work, or pursuing scientific advances and technological innovation, we seek always to dramatically improve people’s lives. At the core of everything we do is our mission to serve patients. To learn more about Amgen and what we do to make a difference in the lives of patients, please visit our website at Thank you. *Denosumab ist derzeit noch nicht zugelassen. Eine positive Beurteilung der EMA zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose liegt seit Dez. 09 vor.

30 Osteoporose-bedingte Frakturen in Europa
Hüfte Wirbelsäule Handgelenk Lebenslanges Risiko (%) Frauen Männer Frakturen/Jahr 400, , ,000 Hospitalisation (%) Relatives Überleben Kosten für alle Lokalisationen ~ 31 Mrd € IOF (2007); Harvey & Cooper (2007)

31 Zwei Wege zur Erhöhung der Knochendichte
Knochenbildung steigern RANK Osteoklast Vorläufer Resorption hemmen RANKL Sclerostin (-) RANK Osteoklast RANKL Osteoblasten KNOCHEN

32 Denosumab* reduzierte bei Frauen mit PMO die Inzidenz von vertebralen, nicht-vertebralen und Hüft-Knochenbrüchen signifikant Placebo Denosumab 20% P = 0.01 9% 68% P < 0.001 8% 8,0% 7% 7,2% 6% 6,5% 5% Incidence at Month 36 (%) 4% 3% 40% P = 0.04 2% 2,3% 1% 1,2% 0,7% 0% New Vertebral Nonvertebral Hip Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65 *Denosumab ist derzeit noch nicht zugelassen. Eine positive Beurteilung der EMA zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose liegt seit Dez. 09 vor.

33 Denosumab*: umfangreiches klinisches Programm
Osteoporose/RA Behandlungsinduzierter Knochenverlust Onkologie PMO Behandlung (n = 7.868) HALT Mamma (n = 252) Mamma SRE (n = 2.049) PMO Prävention (n = 332) HALT Prostata (n = 1.468) Prostata SRE (n = 1.905) Denosumab vs Alendronate (n = 1.189) ABCSG-18 Mamma (n = 2.800) Solide Tumoren SRE (n = 1.773) Bisphosphonat Transition (n = 504) Verzögerte Progression zu Knochenmetastasen, Prostata (n = 1.435) Phase 2: RA (n = 227) ~ Patienten ~ Patienten ~ Patienten RA = rheumatoid arthritis PMO = postmenopausal osteoporosis HALT = Hormone Ablation Bone Loss Trial ABCSG = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Available at: Accessed January 28, 2008. *Denosumab ist derzeit noch nicht zugelassen. Eine positive Beurteilung der EMA zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose liegt seit Dez. 09 vor.

34 Volle Amgen Pipeline Small/Synthetic Protein/Pb Monoclonal Ab
General Medicine Bone Hematology/ Oncology Nephrology Inflammation Other Phase 1 AMG 157 AMG 191 AMG 557 AMG 761 AMG 811 AMG 145 AMG 221 AMG 747 AMG 745 AMG 167 AMG 208 AMG 8883 AMG 820 AMG 900 Phase 2 Mimpara® AMG 827 AMG 853 Denosumab AMG 2222 AMG 423 Sclerostin5 AMG 102 AMG 386 AMG 479 AMG 655 rhApo2L/TRAIL1 Motesanib4 Vectibix® Nplate™ Phase 3 Darbepoetin alfa Small/Synthetic Protein/Pb Monoclonal Ab Current as of December 1st, 2009 5Amgen is developing this product in collaboration with UCB. Pb = peptibody Ab = antibody TRAIL = TNF-related apoptosis-inducing ligand 1Amgen is developing this product in collaboration with Genentech, Inc. 2Clinical development is being conducted by Servier through phase 2. 3Amgen is developing this product in collaboration with U3 Pharma AG/Daiichi Sankyo. 4Amgen is developing this product in collaboration with Takeda.

35 Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Zusammenfassung Amgen: 30 Jahre Erfahrung in der biotechnologischen Entwicklung und Herstellung von Medikamenten „Volle“ Pipeline mit innovativen Molekülen Schwerpunkte: Onkologie, Knochenstoffwechsel, Inflammation Der Patient im Mittelpunkt zielgerichteter Therapien Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

36 Thousand Oaks, California
38 Gebäude