Baroreflex- Aktivierungs- Therapie (BAT) zur Behandlung der Herzinsuffizienz Jochen Müller-Ehmsen j.mueller-ehmsen@asklepios.com 3. Medizinische Abteilung Kardiologie, Pneumologie, und Internistische Intensivmedizin Asklepios Klinik Altona, Hamburg, Germany

Chronischer Verlauf der Herzinsuffizienz – Implikationen für die Therapie Therapieziele: Symptome Verlauf

Pathophysiologie der Herzinsuffizienz – Implikationen für die Therapie

Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz b-Blocker ACE-Hemmer/ AT1- Blocker Aldosteron- Antagonisten +Diuretika, +Ivabradin 1 1 4 4

Valsartan/ Sacubitril Das Konzept von ARNIs : Pharmakologie LCZ 696: Valsartan/ Sacubitril Angiotensin I Bradykinin Natriuretic peptides (ANP, BNP, CNP) Angiotensin II Inactive products ACE Inhibition NEP Inhibition Cardioprotection Vasodilation Sodium excretion Hypertrophy Vasoconstriction Sodium Retention Heart Blood vessels Kidney

HR: 0.80 (0.73, 0.87) p = 0.0000002

Pathophysiologie der Herzinsuffizienz – Implikationen für die Therapie: Schlafapnoe

Adaptive Servoventilation bei zentraler Schlafapnoe bei Herzinsuffizienz (SERVE-HF Studie) 1 1 8

Ergebnisse der SERVE-HF Studie

Pathophysiologie der Herzinsuffizienz – Implikationen für die Therapie: Barorezeptor- Aktivierungs- Therapie (BAT)

Barorezeptor Aktivierung: Therapieoption bei Herzinsuffizienz Carotid Baroreceptor Stimulation Afferent Signaling Integrated Autonomic Nervous System Response Inhibits Sympathetic Activity Enhances Parasympathetic Activity ↓ HR ↓ Remodeling ↑ Vasodilation ↓ Elevated BP ↑ Diuresis ↓ Renin secretion 11

BAT: Chirurgische Implantation 12

“Mapping” der Carotis und Monitoring des Effekts während der Implantation

Klinische Evidenz bei therapierefraktärer Hypertonie: Kontrollierter prozeduraler Erfolg und titrierbare Wirkung Approx. 4 Min. 14

Change in SBP using BpTRU Langzeitwirkung (5 Jahre) BD sys bei resistenter Hypertonie 180 Baseline 176.8 N=216 170 No BAT BAT 160 SBP using BpTRU (mmHg) 150 145.5 4 Year N=182 -31.3 § 5 Year 143.9 N=40 -32.9 § 2 Year 142.6 N=205 -34.2 § 3 Year 141.5 N=207 -35.3 § -37.5 § 1 Year N=209 139.3 Goal - 140 130 -10 Change in SBP using BpTRU (mmHg, +/- SE) -20 -30 -40 §p<.001 de Leeuw et al., ESH/ISH 2014

Kein Hinweis auf Tachyphylaxie/ Wirkungsverlust von BAT: On- Off- Testung >1 J. nach Implantation n=17 Halbach et al., J Hypertension 2015; 8: 1697-1703

Herzinsuffizienzstudie: BAT in HFrEF (n=140)

BAT bei Herzinsuffizienz (HFrEF)

BAT in HFrEF: Sicherheit

BAT verbessert Symptome (NYHA Klasse)

BAT verbessert Lebensqualität (MLHFQ)

BAT verbessert die 6-Min- Gehstrecke

BAT reduziert NT-proBNP Non-parametric (median [IQR])

Effekt von BAT auf die LVEF

BAT und Hospitalisierung wg. Herzinsuffizienz Global Randomized Clinical Trial – HF Hospitalization BAT und Hospitalisierung wg. Herzinsuffizienz Variable BAT (n=57) Med Mgmt (n=50) Difference Mean ± SE HF Hospitalization Days per Year 6 Months Pre-Enrollment 6.95 ± 20.7 2.40 ± 8.6 4.55 ± 34 6 Months Post Enrollment 0.67 ± 2.5 2.48 ± 7.4 -1.82* ± 1 Change from Pre to Post -6.28** ± 2.7 0.08 ± 1.7 -6.36** ± 3 Negative Binomial 6M Post 0.38 2.10 82% RR†* *p≤0.10; **p≤0.05 †RR – Relative Reduction adjusted for 6 months Pre-Enrollment Heart Failure Hospitalizations (Negative Binomial Model)

Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass BAT effektiv ist bei der Therapie der HFrEF Difference p value Favors NYHA (% impoved) 31 < 0.01 BAT MLWHF QoL Score (points) 20 <0.001 6-MHW Distance (m) 58 <0.01 NT-proBNP (pg/ml)* 342 0.02 LVEF (absolute %) 2.5 0.15 Hospitalization Days for Worsening HF (days/pt/yr) 6.4 0.05 * Median

Barorezeptor- Aktivierungs- Therapy (BAT) interagiert nicht mit ICD oder CRT Müller-Ehmsen et al., EuroPace 2015

Expedited Access Pathway by FDA: Phase III Endpkt. - BeAT- HF (n=800) Endpunkte: Sterblichkeit und Hospitalisierung (5 Jahre) MANCE (major adverse neurological and cardiovascular events) nach 6 Monaten Januar 2016 – Januar 2021

Neues bei Herzinsuffizienz: Medikamente und Interventionen ACE- Hemmer/ AT1- Blocker NYHA I-IV (LVEF≤40%). [Zieldosis!] ß-Blocker (Metoprololsuccinat, Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol) NYHA II-IV und nach Myokardinfarkt. [Zieldosis!] Aldosteronantagonisten ab NYHA II (LVEF≤35%) oder nach Myokardinfarkt (LVEF≤40%). Ivabradin ab NYHA II (LVEF≤35%), SR, HF≥70/min Diuretika NYHA I-IV nach Symptomen/ Ödemen/ Gewicht. Eisensubstitution (0,5 - 1 g) NYHA II-IV, bei Ferritin <100µg/L, oder 100-300µg/L und TSAT<20%. NEU: LCZ696 NYHA II-IV, LVEF<35% - ab Herbst 2015 ICD/ CRT-D bei LVEF<35% (und Blockbild) CCM bei NYHA III und LVEF<35%. C-Pulse bei NYHA III-IV. Keine Servoventilation bei zentraler Schlafapnoe! BAT bei NYHA III und LVEF<35% 1

BAT bei Herzinsuffizienz Barorezeptor- Aktivierungs- Therapie ist sicher bei Patienten mit HFrEF No system- or procedure-related deaths Few and short-lived complications; complication rate comparable to established HF device therapies No hypotension BAT verbessert NYHA Klasse, Lebensqualität, Belastbarkeit, NT-proBNP und möglicherweise HF Hospitalisierungen Neue Möglichkeit für Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz NYHA III (HFrEF) - FDA: “Expedited Access Pathway” (BeAT- HF). CE zertifiziert in Europa für HF und HTN (>1000 pts. US und EU).

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! j.mueller-ehmsen@asklepios.com Asklepios Klinik Altona, Hamburg