Paediatric Investigational Plan Sitzung des Ausschusses „Klinische Forschung“ im BPI Dienstag 24. November 2009

- 2 - EMEA Medicines for Children A new Paediatric Regulation entered into force in the European Union (EU) on 26 January 2007 (Regulation (EC) No 1901/2006 and 1902/2006). The objective of the Paediatric Regulation is to improve the health of children in Europe by:  facilitating the development and availability of medicines for children aged 0 to 17 years,  ensuring that medicines for use in children are of high quality, ethically researched, and authorised appropriately,  improving the availability of information on the use of medicines for children, without:  subjecting children to unnecessary trials,  or delaying the authorisation of medicines for use in adults

- 3 - Ziel der Verordnung für Kinderarzneimittel Neue Verordnung vom 26. Januar 2007 (EC 1901/2006 und 1902/2006) Die Gesundheit von Kindern soll verbessert werden:  Indem die Entwicklung von Kinderarzneimitteln gefördert wird  Indem die Verfügbarkeit von Arzneimitteln für Kinder zwischen 0 und 17 Jahren verbessert wird,  Indem dafür gesorgt wird, dass Arzneimittel für Kinder qualitativ hochwertig sind und die Zulassung auf ethisch angemessenen, sorgfältig geplanten Studien beruht,  Und indem die die Qualität der Informationen/Daten zum Gebrauch von Arzneimitteln an Kindern verbesseShortcut to Henrikert werden,Shortcut to Henrike OHNE, dass:  Unnötige Studien an Kindern durchgeführt werden,  Oder die Zulassung der entsprechenden Arzneimittel für Erwachsene verzögert wird.

- 4 - ANREIZE  Verlängerung der Patentschutzzeit (Schutzzertifikat) um 6 Monate für Neuzulassungen  Voraussetzung: Zulassung in allen Mitgliedstaaten  Für Orphan Drugs Verlängerung der Marktexklusivität von 10 auf 12 Jahre  „Spezialzulassung“ für patentfreie Wirkstoffe: oGenehmigung für die pädiatrische Verwendung („Paediatric Use Marketing Authorisation“ = PUMA) o10 Jahre Schutz für Daten und Vermarktung für die Kinderindikation & entsprechende Darreichungsform oAlter Markenname darf weiter geführt werden  „Scientific Advice“ und PIP-Beurteilung sind KOSTENLOS!

- 5 - SANKTIONEN  Antrag auf Zulassung/Variation/Erweiterung ist UNGÜLTIG, wenn die Daten gemäß eines vereinbarten PIP bzw. Waiver/Deferral nicht vorhanden sind.  Die Patentverlängerung kann nicht in Anspruch genommen werden, wenn die Entwicklung nicht 100% genau so durchgeführt wird, wie im PIP vorgesehen (siehe Slide 21)  Es gibt Geldstrafen (!) und der Name des „Übeltäters“ wird veröffentlicht.

- 6 - Wann ist ein PIP erforderlich? UNBEDINGT ERFORDERLICH:  Für alle neuen Arzneimittel, die noch nicht in der EU zugelassen sind  Für alle zugelassenen Arzneimittel bei Beantragung einer neuen Indikation, einer neuen Darreichungsform, einem neuen Applikationsweg NICHT ERFORDERLICH:  Für Generika, Biosimilars, homöopathische Arzneimittel, „Well Established Use“ (mind. 10 Jahre), traditionelle pflanzliche Arzneimittel OPTIONAL:  Für Arzneimittel, die separat als Kinderarzneimittel zugelassen werden sollen („Paediatric Use Marketing Authorisation“ = PUMA)

- 7 - “Waiver” Freistellung – Artikel 11 der Verordnung:  Das Arzneimittel bzw. die Wirkstoffgruppe ist bei Kindern oder Teilen der pädiatrischen Population unwirksam oder bedenklich  Die Krankheit bzw. Indikation kommt nur bei Erwachsenen vor (VORSICHT!!)  Es besteht kein besonderer therapeutischer Nutzen gegenüber den vorhandenen Therapiemöglichkeiten für Kinder

- 8 - “Deferral” Zurückstellung – Artikel 20  Wissenschaftliche Gründe oz.B. Studien an Erwachsenen noch nicht weit genug fortgeschritten  Sicherheitsgründe oNoch keine Daten von „Juvenile Animal Studies“ vorhanden oErst Studien an älteren Kindern, später dann an jüngeren Kindern oder Säuglingen  Gründe der öffentlichen Gesundheit oz.B. wenn die Zulassung an Erwachsenen verzögert werden sollte

- 9 - Das “Paediatric Committee” (PDCO)  5 CHMP- Mitglieder und Vertreter  Ein Mitglied und Vertreter je Mitgliedsstaat (wenn nicht im CHMP)  Drei Mitglieder und Vertreter für die Gesundheitsberufe  Drei Mitglieder und Vertreter für die Patientenorganisationen  „Amtszeit“: Drei Jahre, erneuerbar  Vorsitzende des PDCO zur Zeit: oChairman: Daniel Brasseur (Belgische Arzneimittelagentur) oVice-Chair: Gérard Pons (Kinderpharmakologe in Paris)  Weitere Mitglieder:

Ablauf des PIP-Verfahrens bei der EMEA Courtesy of Dr. Daniel Brasseur, Chairman PDCO

PIP – Antragsvalidierung Antragseingang EMEA 30 Tage Prüfung bei der EMEA, z.B.:  ob gesetzliche Grundlagen korrekt sind (Art. 7 u.8),  ob alle Indikationen abgedeckt sind (Art. 8),  ob alle Anhänge vorhanden sind (References, IB, RMP) 30 Tage Geringfügiges Problem: ›POC fehlt, kein RMP, Unterschriftenseite fehlt  Größeres Problem: ›Keine ausreichenden Informationen in Kap. B und C, Schriftlicher Bericht ›kein klarer Zeitplan für die Studien „Clock Stop“ möglich

PIP – Genehmigungsverfahren PIP-Einreichung 60 Tage:  Benennung PDCO Berichterstatter  Prüfung, ob Studien ausreichen 60 Tage  Prüfung der Formulierung  Meeting von Antragsteller und PDCO (auf Wunsch) Alles OK:Änderungen gefordert: Verfahren wird3 Monate „Clock Stop“ fortgesetzt

PIP – Genehmigungsverfahren Typische Forderungen nach den ersten 60 Tagen:  Studien an jüngeren Kindern.  Andere Indikationen  Deferral (Zurückstellung) statt Waiver (Freistellung).  Studiendesigns unzureichend. Clock Stop kann falls erforderlich auch verlängert werden. Manchmal bleibt das Verfahren beim Clock Stop „hängen“.

PIP – Genehmigungsverfahren Eingang des überarbeiteten PIP  Wieder 60 Tage Prüfung  Weiteres Meeting von Antragsteller und PDCO kann eingefordert werden Nach 60 Tagen schriftliche Stellungnahme Revision der Entscheidung möglich

Tatsächliche Dauer des PIP-Verfahrens  Wenn alles glatt geht, dauert das PIP-Verfahren von der Antragsvalidierung bis zur schriftlichen Stellungnahme rund 5 Monate  Das ist aber erfahrungsgemäß nicht der Fall.  Mit den zwei 60-tägigen Beratungsphasen, mindestens einem dreimonatigen “Clock Stop” und der einmonatigen Dauer der Antragsvalidierung kommt man also mindestens auf 10 Monate.  De facto dauert das PIP-Verfahren rund ein Jahr.

Wichtige Links  Startseite:  PIP-Aufbau:  Paediatric Needs:  Scientific Advice:  Class Waivers:  Entscheidungen: Achtung: Abgelehnte Anträge sind dort nicht aufgeführt. Die kann man nur in den Press Releases der PDCO finden

Stärken und Schwächen Nach Dr. Tim Chambers (Vertretungsmitglied des PDCO für GB) STÄRKEN: oErfahrene Kollegen mit unterschiedlichen Spezialisierungen oDadurch sorgfältige Auswertung der PIPs oDiskussionen auf fachlich höchster Ebene CHANCEN: oGrößere Auswahl, bessere Verfügbarkeit oArzneimittel für Kinder besser überwacht oWeniger Nebenwirkungen/UAWs oVerbesserte Beziehungen (Industrie/EMEA) SCHWÄCHEN: oDreitägige Besprechung alle vier Wochen o10-Stunden-Tage, langwierige Diskussionen o70 Produkte, aufwändige Vorbereitung nötig oDie EU hat Länder! GEFAHREN: oUnflexible Bürokratie, rigide Handhabung oRestriktive Gesetzgebung oIndustrie zieht sich zurück, stoppt Entwicklungen oWeniger Arzneimittel für Kinder?

Auffassung des PDCO  Harmonie zwischen: ›Informierten Eltern ›Pharmaindustrie ›Forschern ›Ethikkommissionen ›Fachverbänden ›Selbsthilfegruppen ›EMEA/PDCO ›Nationalen Arzneimittelbehörden ›Europaparlament  Gemeinsames Ziel: ›Sichere, wirksame Arzneimittel für Kinder

Bisherige Erfahrungen der Industrie – 1  Ende von Phase I ist zu früh für den PIP  PIP beruht oft auf zu wenig Daten – deshalb werden später häufige Überarbeitungen erforderlich → Zeitverzögerungen und höhere Kosten  Wiedereinreichungen von PIPs selbst für kleinste Änderungen  PIPs bleiben im Stop Clock “hängen”  Nur sehr wenig Information in der schriftlichen Beurteilung zu den Gründen, weshalb ein PIP abgelehnt wurde – verbesserungswürdig  Negative Entscheidungen werden nicht veröffentlicht

Bisherige Erfahrungen der Industrie – 2  Anforderungen des PDCO sind oft kompliziert – bzgl. Vergleichssubstanzen, Alter der Patienten, Fallzahlen, Beginn und Dauer von Studien (Frage der ethischen Vertretbarkeit!)  Es ist durchaus möglich, dass die Zulassung des Produkts für Erwachsene dadurch verzögert wird.  Werden durch die Zusammenarbeit von EMEA und FDA tatsächlich doppelte Zulassungen vermieden?  “Product Specific Waiver”: bedeutet nicht, dass andere Substanzen derselben Klasse ebenfalls eine Freistellung erhalten  “Class Waiver” bedeutet nicht, dass für die Substanz kein PIP erstellt werden muss!

Bisherige Erfahrungen der Industrie – 3 Unterschiedliche Auffassungen zur SmPC-Erweiterung:  Article 36.3 Regulation (EC) No 1901/2006: “Where the procedures laid down in Directive 2001/83/EC have been used, the six-month extension of the period referred to in paragraph 1 shall be granted only if the product is authorised in all Member States.”  EMEA: Voraussetzung für die SPC-Erweiterung in einem Mitgliedsstaat ist der Nachweis, dass der Zulassungsantrag für das Produkt in allen EU- Mitgliedsstaaten mit den pädiatrischen Daten aktualisiert wurde.  Industrie: Bei einem dezentralen Verfahren schaffen es viele Gesundheitsbehörden (besonders in den neuen Mitgliedsstaaten) nicht, die finalen Zulassungsdokumente innerhalb der gesetzlich festgesetzten Frist von 30 Tagen zur Verfügung zu stellen. Durch diese Verzögerung könnten die Firmen ohne Eigenverschulden die Fristen für die SPC- Erweiterungen verpassen.

Schlussfolgerungen  Der PIP kann eine entscheidende Hürde bei der Zulassung eines Arzneimittels sein.  Es ist wichtig, nicht nur das Verfahren zu kennen und sich an die Vorgaben des PDCO zu halten, sondern sich die Formulierungen und Begründungen im PIP sehr genau zu überlegen.  Im Zweifel immer vom Angebot des kostenlosen „Scientific Advice“ Gebrauch machen  Sollten mehrere Indikationen für eine neue Substanz möglich sein, müssen alle Indikationen berücksichtigt werden. Das PDCO interessiert sich nicht für die vorgesehene Indikation bei Erwachsenen, sondern für die Therapiemöglichkeiten bei Kindern auf der Grundlage des Wirkmechanismus.  Wenn die Entwicklungsstrategie sorgfältig überlegt wurde, der PIP gut durchdacht ist und rechtzeitig eingereicht wurde, ist ein positives Votum ziemlich wahrscheinlich. Die Kommunikation mit der Behörde ist ein wichtiger Faktor für das Gelingen.

Danke! Henrike Bergmann, Senior Consultant