CKD-MBD? Beinharte Knochengrundlagen Sabine Schmaldienst Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse Steinschaler Dörfl 1. Mai 2011

Die Hauptdarsteller Parathormon (PTH) Kalzium Phosphat Vitamin D

Überholt! Terminologie Disturbances in mineral and bone metabolism are prevalent in CKD and are an important cause of morbidity, decreased quality of life, and extraskeletal calcification that have been associated with increased cardiovascular mortality. Renal osteodystrophy The term renal osteodystrophy should be used exclusively to define alterations in bone morphology associated with CKD The term CKD-MBD should be used to describe a broader clinical syndrome that develops as a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD, which is manifasted by abnormalities in bone and mineral metabolism and/or extraskeletal calcification. Moe S et al. Kidney Int 2006;69:1945

Renale Osteodystrophie Klassifikation

Typische Knochenveränderungen Osteitis fibrosa cystica „high turnover“ – Ausdruck des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz Osteomalazie „low turnover“ – verminderter und verlangsamter Knochen- umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu häufig bei Aluminiumüberladung Adynamische Knochenerkrankung „low turnover“ – häufigste Störung Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium Amyloidose des Knochens b2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten Gemischte Osteodystrophie

Osteitis fibrosa cystica „high turnover“ – Ausdruck des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz

Osteitis fibrosa cystica Ursachen: Phosphat-Retention erniedrigtes freies Kalzium erniedrigtes 1,25-Vitamin D

Osteomalazie Osteomalazie „low turnover“ – verminderter und verlangsamter Knochen- umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu 1,25 Vitamin D-Mangel häufig bei Aluminiumüberladung

Aluminium und Knochen Miler PD. cJASN 2008;3:140

Adynamische Knochenerkrankung „low turnover“ – häufigste Störung Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium, Cinacalcet) Gesunder Knochen Adynamer Knochen Osteoklasten fehlen = reduzierter Abbau von „altem Knochen“

Faktoren die eine ABD begünstigen Hohe Kalziumbelastung Niedere PTH-Werte Vitamin D Überdosierung Höheres Lebensalter Diabetes mellitus CAPD verglichen mit HD

Amyloidose Amyloidose des Knochens b2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten

Röntgenbilder der renalen Osteodystrophie Patienten mit renaler Osteodystrophie haben meist Knochenschmerzen, Muskelschmerzen, Schwäche oder periaartikuläre Schmerzen, die in einer starke Behinderung im täglichen Leben darstellen.with {Hruska 1995}. links: Anteroposteriores Röntgen des distalen Oberarmes bei einem Patienten mit chronischen Nierenversagen das eine lytische Läsion (brown tumor) der distalen Ulna zeigt (Pfeil) {Kline 2001}. rechts: Röntgen der Hand eines Dialysepatienten mit multifokalen großen Kalkablagerungen (tumorale Kalzinose) um die Hand und Fingergelenke (Pfeile) {Kline 2001}. Hruska KA et al. N Engl J Med 1995;333:166-174. Kline MJ. 2001. Available at: http://www.emedicine.com/radio/topic500.htm. Accessed August 7, 2003. Images from Kline MJ. 2001. Available at: http://www.emedicine.com/radio/topic500.htm Reprinted with permission from eMedicine.com, Inc., 2003.

ROD Veränderungen über die Zeit Malluche HH et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:S9

Hüftfraktur-Risiko (Männer) 3 x häufiger GFR (mL/min/1.73 m2): N = 13,632 CKD 3–4 N = 19,459 CKD 0–2 Dooley AC et al. Am J Kidney Dis 2008;51:38-44

Relative risk of fracture Evidenz von Beobachtungsstudien: Steigende PTH Werte können das Risiko von Frakturen steigern Fracture risk Hip Vertebral + 33% per 100 pg/mL increase 1.50 Relative risk of fracture increase in PTH per 100 pg/mL + 15% per 100 pg/mL increase 1.25 1.00 Baseline PTH 300–800 pg/mL Danese MD et al. Am J Kidney Dis 2006;47:149–156

Adynamic Osteomalacia Einfluss von PTH auf die Entwicklung und das Fortschreiten der renalen Osteodystrophie Low turnover High turnover Low PTH High Adynamic Osteomalacia Normal Bone Formation Osteitis Fibrosa Mixed Lesion < 150 pg/ml 150 – 300 pg/ml > 300 pg/ml

Entwicklung der NSD-Hyperplasie Secretion Synthesis Progression of Hyperplasia Normal ↑ Secretory Cells Diffuse Hyperplasia Early Nodularity Nodular Single Nodule Monoclonal:  VDR Polyclonal:  CaR  VDR  CaR PTH Levels/Disease Severity Minutes Hours/Days Weeks/Years Pathologic Adaptive

Mehr als nur der Knochen

Vaskuläre Verkalkungen

Gefäßverkalkungen

Prävalenz von vaskulären Kalzifikationen (CT) bei Gesunden und Patienten mit CKD 4 + 5

Gefäßverkalkungen und Überleben HD-Patienten

Extraartikuläre Verkalkungen

Niereninsuffizienz – KHK Rolle des 1,25 (OH)2 Vitamin D 50 40 30 20 10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 CKD Stage 2 Stage 3 Stage 4 ● 1,25D ● ● ● Lower range of 1,25D ● 1,25(OH)2D3 (pg/mL) Calcitriol Patients With Elevated PTH (%)* ● ● ● ● ● ● 105 95 75 85 65 45 35 15 55 25 GFR (mL/min/1.73 m2)

iPTH und kardiovaskuläre Mortalität Marco MP et al. Kidney Int 2003;63:111

Zusammenhang zwischen PTH und Überleben Kalantar-Zadeh K et al. Kidney Int 2010;78:S10

Vitamin D-zentrisches Weltbild Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009

1,25 (OH)2 Vitamin D-Spiegel bei HD-Patienten (n=825) Mangel nieder Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

Vitamin D – Einfluss auf S-Kalzium Slatopolsky. J Clin Invest 1984

Corrected Serum Calcium (mg/dL) Serum phosphorous (mg/dL) PTH, Calcium und Phosphat sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet Relative Risk of Death (n = 34,543) 0.0 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 < 150 150–300 300–600 > 600 Plasma iPTH (pg/mL) Referent group * iPTH Relative Risk of Death (n = 40,538) Ca x P 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 < 30 Ca x P (mg2/dL2) Referent group 30–35 35–40 40–45 45–50 50–55 55–60 60–65 65–70 70–75 75–80 > 80 * Corrected Serum Calcium (mg/dL) Calcium 0.0 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 < 8.0 Referent group 8.0–8.5 8.5–9.0 9.0–9.5 9.5–10.0 10.0–10.5 10.5–11.0 > 11.0 Relative Risk of Death (n = 40,538) Serum phosphorous (mg/dL) Phosphat < 3.0 Referent group 3.0–4.0 4.0–5.0 5.0–6.0 6.0–7.0 7.0–8.0 8.0–9.0 > 9.0 0.0 0.6 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 1.0 * Relative Risk of Death (n = 40,538) Block, J Am Soc Nephrol 2004

All-Cause and Cardiac Mortality vs. Serum-Phosphorus Sammeldaten aus 4 RCT 1184 Patienten unkontrollierbarer sHPT

Hyperphosphatämie manifestiert erst im CKD Stadium 4 + 5 Kestenbaum B et al. J Am Soc Nephrol. 2004;16:520-528

Neues Weltbild Phosphor – FGF23 Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009 Erhöhtes Serumphosphat

FGF23 and chronic kidney disease (CKD) stage inversely correlate with each other Guiterrez et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2205-15

FGF-23 vs. Phosphat Quartilen & Mortalität Gutierrez, N Engl J Med 2008

Mortalitätsrisiko Erreichen von Zielwerten iPTH & Ca Ca & P P iPTH Ca None All iPTH & P Groups Defined by Targets Achieved No Targets Three Targets (Reference) Two Targets One Target Relative Hazard of Death (95% CI) N = 22,937 Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-1429

Mortalitätsrisiko Erreichen von Zielwerten - Zeit 1.00 1.41 1.48 1.62 1.15 1.16 1.12 1.20 1.34 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Relative Hazard of Death (95% CI)  1 2 3 4 Number of Quarters in Target in First Year iPTH Calcium Phosphorous Reference N = 17,828 Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-1429

Wo fangen wir an?

Schlachtfeld CKD-MBD Kalzium, Vitamin D und Phosphatbinder Konfusion Kovesdy CP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:168

1,25 (OH)2 Vitamin D und Kalzifizierung Shroff R et al. JASN 2008;19:1239

1,25 (OH)2 Vitamin D-Spiegel bei HD-Patienten Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

Orales Calcitriol reduziert Mortalität bei Dialysepatienten CORES-Study, n~16.000 Naves-Diaz M et al. Kidney Int 2008;74:1070

Vitamin D: Die Dosis macht das Gift! CDROM 13 modified

Serum phosphorus levels (mg/dL) Phosphate binders have similar efficacy in reducing serum phosphate levels 8.6 7.8 7.0 Serum phosphorus levels (mg/dL) 6.3 5.5 4.7 4.5 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) Ca (TTG)1 Sevelamer (TTG)1 Lanthanum2 Ca (CARE)3 Adapted from: 1. Chertow GM et al. Kidney Int 2002;62:245–252 2. Hutchison A. 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany 3. Qunibi W et al. Kidney Int 2004;65:1914–1926

Does CaxP play a role in vascular calcification? Clinical Evidence RIND-Study Block GA et al. Kidney Int 2005;68:1815

Ca-Konzentration im Dialysat

Cinacalcet improves all metabolic endpoints in OPTIMA BCT n=184 Cinacalcet n=368 iPTH Ca** P Ca x P 20 5% 4% 10 2% 1% -10 Mean (SE) change from baseline (%) Key points In the OPTIMA study, the mean values for all National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI™) target parameters (intact parathyroid hormone [iPTH], calcium, phosphorus and calcium-phosphorus product) were reduced from baseline to the end of the assessment phase (23 weeks of treatment) in patients treated with a cinacalcet-based treatment algorithm (n=368), whereas best conventional treatment (BCT) (n=184) resulted in slight increases in these parameters Background Patients who received cinacalcet had a >40% reduction in iPTH levels These patients also had consistently lower levels for the other biochemical parameters evaluated compared with BCT The cinacalcet-based treatment algorithm aimed to optimize the use of cinacalcet and vitamin D Patients randomized to BCT received treatment with vitamin D and phosphate binders in an unrestricted manner Reference Messa P et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:abstract and poster F-PO758 -7% -5% -20 -12% -30 -40 -50 -46% -60 Messa, Clin J Am Soc Nephrol 2008

Cinacalcet reduziert kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793

ADVANCE Study: Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone Primärer Endpunkt Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead

ADVANCE Study: Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead

Für alles musste einmal die richtige Verwendung gefunden werden

Laboratory Abnormalities Clinical Consequences CKD-MBD Konsequenzen Laboratory Abnormalities Calcification Renal Osteodystrophy Abnormal calcium, phosphorous, PTH, vitamin D metabolism Vascular or other soft tissue calcification Abnormal bone turnover, mineralization, volume, linear growth, or strength Calcification Clinical Consequences Bone pain Fractures Parathyroid hyperplasia Parathyroidectomy Cardiovascular events Hospitalization Mortality