ÖANPT 2013 Steinschalerdörfl Mag. Walter Steinhäusel Neue Entwicklungen bei Dialysatoren Ein Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten ÖANPT 2013 Steinschalerdörfl Mag. Walter Steinhäusel

Themen Lebensqualität der Dialysepatienten ist belastet durch Grunderkrankungen + Comorbiditäten Behandlung per se Psychische Belastungen Wie können wir diese Belastungen senken und somit die Lebensqualität erhöhen ? Schonende und doch effizienten Behandlungsverfahren Auswahl der verwendeten Materialien (Biokompatibilität) Der Dialysator als zentrales Element der Dialysebehandlung © 2008, Gambro Lundia AB

47-Jahre Dialysetherapie in Österreich Neue Patienten an chronischer Nierenersatztherapie von 1965-2011 Primäre renale Diagnose 47-Jahre Dialysetherapie in Österreich Abbildung 4.6a Quelle: ÖDTR 2012 © 2008, Gambro Lundia AB

Komorbiditäten von ESRD Patienten Hauptsächliche Komorbiditiäten bei Dialysepatienten sind Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Blutungsrisiko, Mangelernährung. * DOPPS 2009, Miskulin © 2008, Gambro Lundia AB

TODESURSACHEN: HD+PD+TX, 2007-2011 THERAPIEDAUER ÜBER 90 TAGE Quelle: ÖDTR 2012 © 2008, Gambro Lundia AB

Belastungen durch die Behandlung Infektiös: z.Bsp. Verunreinigung in der Dialysierflüssigkeit Katheterinfektionen Kardial: Hohe Abnahmemengen während der Behandlung Zu kurze Dialysezeiten hoher Blutfluss Vaskulär Schädigungen durch Entzündungen und Mikroinflammationen durch Verwendung bioinkompatibler Materialien © 2008, Gambro Lundia AB

Schema einer Dialysebehandlung Blutkreislauf Dialysatkreislauf Das Schema des Blutkreislaufes befindet sich an der Frontseite des Dialysegerätes – das des Dialysatkreislaufes hingegen im Inneren des Gerätes. © 2008, Gambro Lundia AB

Aufgaben des Dialysators Elimination des „überschüssigen“ Wassers aus dem Blut (Körper) Elimination der „harnpflichtigen“ Substanzen aus dem Blut (Körper) Ausgleich des Elektrolythaushaltes Barriere zwischen Blutkreislauf und Hydrauliksystem des Dialysegerätes Minimale „Reaktionen“ zwischen Dialysator und Blut – BIOKOMPATIBILITÄT Bauweise des Dialysators Membraneigenschaften © 2008, Gambro Lundia AB

Biokompatibilität „Die Fähigkeit eines Stoffes, Gerätes, einer Prozedur oder eines Systems, seine Aufgaben in Hinblick auf den Organismus zu erfüllen, ohne dass dieser eine klinisch bedeutsame Abwehrreaktion zeigt“ (aus Girndt M, Kuhlmann M, Köhler H: Aktuelle Behandlungsstrategien in der Hämodialyse S.58, UNIMED 2005 nach Gurland HJ, Davison AM, Bonomini V: Definitions and terminology in biocompatibility. Nephrol Dial Transplant Suppl. 2:4-10,1994) © 2008, Gambro Lundia AB

Biokompatibilität Klinisch relevante Reaktionen des Organismus bei der HD: Stimulation des Immunsystems Gerinnungsaktivierung Oxidativer Stress © 2008, Gambro Lundia AB

Der ideale Dialysator Minimale Oberfläche/extrakorporales Volumen Maximale Clearance für alle Urämietoxine und auch für sonstige den Körper negativ beeinflussende Mediatoren außerhalb der Nierenerkrankung Keine Durchlässigkeit für „wichtige“ Moleküle (Albumin,…) Minimale Antiokoagulanz zur Vermeidung von Langezeitschäden Maximale Biokompatibilität zur Verhinderung der Aktivierung des Komplementsystem Maximale Schutzbarriere gegen Kontaminationen durch verunreinigte Dialysierflüssigkeit …………………… Geringe Kosten © 2008, Gambro Lundia AB

Wie ? Verarbeitungsqualität Konstruktive Merkmale Membrandesign © 2008, Gambro Lundia AB

Aufbau des Dialysators (Polyflux) © 2008, Gambro Lundia AB

Verarbeitung - PUR Schnittfläche Glatte Oberfläche beim Blutkontakt vermeidet Clotting Stimulation © 2008, Gambro Lundia AB

Verarbeitung -Einbettung der Hohlfaser Vergleiche © 2008, Gambro Lundia AB

Strömungsgeometrie für Blut und Dialysat (Revaclear) © 2008, Gambro Lundia AB

Konstruktion - Faserverteilung Optimierung des Massentransfers Ondulierte Faserbündel: gleichmäßige Faserverteilung im gesamten Gehäuse Homogene Dialysatflussverteilung Höherer diffusiver Massentransfer (KoA) © 2008, Gambro Lundia AB

Spinnprozess © 2008, Gambro Lundia AB

Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear Polyflux Revaclear Zukunft: ? Wandstärke: 50 mm Wandstärke: 35 mm Faserdurchmesser: 215 mm Faserdurchmesser: 190 mm © 2008, Gambro Lundia AB

Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear Optimierte Fasergeometrie für eine gleichmäßigere Verteilung von Blut und Dialysat Höherer Grad der Ondulierung  Verbesserte Leistung pro Membranfläche © 2008, Gambro Lundia AB

Clearance-Vergleich Qb = 300 ml/min Qd = 500 ml/min UFR = 0 ml/min nach Herstellerangaben * UFR = 10 ml / min © 2008, Gambro Lundia AB

Vitamin B12-Clearance Auch für Vitamin B12 liefert Revaclear eine außergewöhnliche Clearance in Bezug auf die Dialysatorenoberfläche 213 211 190 186 167 Revaclear Fresenius FX 2.2 m2 1.8 m2 1.8 m2 1.6 m2 1.4 m2 FX100 Revaclear FX80 FX60 Revaclear MAX Vit B12 clearance (ml/min) at QB=400; QD=500; UF=0 ml/min Dialyzers sorted by surface area, m2 Quelle: Datenblätter Hersteller: Gebrauchsanweisungen © 2008, Gambro Lundia AB

Clearance und Albumin Retention SCMyo (%) 100 88% 80 72% Clearance von mittelmolekularen Substanzen (Myoglobin 17 kDa) 60 40 30% 20 0.13 0.2 0.25 0.4 0.54 Clearance von Albumin (69 kDa) 0.6 Xenium 190 Revaclear 0.8 FX80 1.0 1.2 Pct (g/L) Siebcoefficient (SCMyo, %); Proteinverlust (g/L). Quelle: Gambro R&D © 2008, Gambro Lundia AB

Aktuelle in vivo Studie Clearance Vgl. Durchführung Ende 2012/Quartal 1 2013 Dialysestation Universitätsklink Graz + Dialyseinstitut Dr. Gießauf An 30 Patienten gemessen Clearance Gambro Revaclear versus anderen Dialysatoren Erste Vorstellung der Daten am EDTA Mai 2013 (Poster) Publikation für Ende 2013 erwartet Danke für die Mitarbeit ! © 2008, Gambro Lundia AB

Endotoxinretention wirksame Barriere gegen Endotoxine Logarithmischer Retentionswert (LRV) für Endotoxine >3.97 >3.97 >3.97 >3.24 Revaclear (neu) Revaclear (1a “real time”) Revaclear (3a beschl. Alterung) Polyflux 170H Die Nachweisgrenze lag bei 0,05 EU / ml. Die Endotoxin-Konzentration auf der Blutseite war unterhalb der Nachweisgrenze in allen Proben. Quelle: Gambro R&D © 2008, Gambro Lundia AB

Möglichkeiten der Adsorption mit Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF) Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1) Querschnitt Kapillare AN69ST elektronenmikroskopisch Vergrößerung der Membran AN69ST aus Hydrogel © 2008, Gambro Lundia AB

Was genau ist Hydrogel? Ein Hydrogel ist ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches Polymer, dessen Moleküle chemisch z.B. durch ionische Bindungen oder physikalisch z.B. durch Verschlaufen der Polymerketten zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. Hydrogele finden bereits breite Anwendung im medizinischen Alltag (als Kontaktlinsen, Implantate, Wundpflaster….) Beispiel Hydrogellinsen Sie bestehen aus einem hydrophilen Polymer und Wasser, je nach Linse in einem Massenverhältnis von etwa 1:1. Das Polymer dieser Kontaktlinsen ist nicht sauerstoffdurchlässig. Der Sauerstofftransport erfolgt vielmehr per Diffusion durch das in der Linse enthaltene Wasser. Deshalb ist die Sauerstoffdurchlässigkeit dieser Kontaktlinsen im Allgemeinen umso höher, je größer der Wasseranteil ist. © 2008, Gambro Lundia AB

Wo genau liegt der Unterschied zu anderen Membranen? Hydrogel hat keine poröse Struktur (keine Porengröße!) Hydration (Wasseranlagerung) sorgt für Zwischenräume zwischen den Polymerketten. Negativ geladene Sulfonat-Gruppen ziehen positiv geladene Toxine an. Diese ionische Wechselwirkungen ermöglicht die hohe adsorptive Kapazität => Insbesondere für Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF) oder Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1) Adsorption findet nicht nur auf der inneren Membranoberfläche sondern in der gesamten Membran statt. - Visual representation of the heparin grafting onto the membrane: heparin molecule : polysaccharide (glycosaminoglycan, negatively charged) heparin is fixed onto the AN69ST hydrogel membrane (negatively charged) through the functionalization by PEI (positively charged) © 2008, Gambro Lundia AB

Membran: Beschichtungsprozess Heparin Molekül Heparin (3000 IU/m2) Funktionalisierung Hoch Molekular Gewicht Polyethyleneimine Visual representation of the heparin grafting onto the membrane: heparin molecule : polysaccharide (glycosaminoglycan, negatively charged) heparin is fixed onto the AN69ST hydrogel membrane (negatively charged) through the functionalization by PEI (positively charged) Hydrogel (Acrylonitryl Natrium Methallyl Sulfonate) © 2008, Gambro Lundia AB

Einsatzmöglichkeiten von Evodial gezielte Entfernung von Inflammations-Atherosklerose Mediatoren Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko Periphere arterielle Verschlusskrankheiten Koronare Herzerkrankungen, Herzinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen (z.B. Schlaganfall, Hirnblutung…) Patienten mit hohem inflammatorischen Status Patienten mit schlechtem Ernährungszustand © 2008, Gambro Lundia AB

Inflammation, Mangelernährung & Atherosklerose Hohe Inflammation bei 45% der Dialysepatienten => verursacht durch Dialysebehandlung. Inflammation kann Mangelernährung und Atherosklerose auslösen und wirkt sich ungünstig auf ESA (Erythropoesis-stimulating agents) aus (insbesondere bei älteren diabetischen Patienten) Zahl der Komorbiditäten korreliert mit der Mortalitätsrate. Pecoits-Filho, NDT 2002 © 2008, Gambro Lundia AB

MCP-1 und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) Molekulargewicht 16.300 Da Hauptstimulanz zur Monozyten- und Lymphocyten-Nachbildung => Kann zur Entwicklung einer Atherosklerose beitragen. 20 40 60 80 100 Mistrik, J.Renal Nutrition, 2010 Pawlak, Am.J.Nephrol. 2004 © 2008, Gambro Lundia AB

Gezielte Entfernung von Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel von MCP-1 Prospektive Cross-over Studie signifikante Absenkung des Plasma MCP-1 mit Evodial Dialysator Anstieg der MCP-1 Spiegels mit Polysulfon-Membran (IP = 9,8) Canaud, Morena, HD Int. 2010 © 2008, Gambro Lundia AB

Gezielte Entfernung von Inflammations- und Artherosklerose Mediatoren Adsorptionskinetik: hervorragende Entfernung mit Evodial vs Polysulfon vs PMMA Membranen. Gambro in vitro data © 2008, Gambro Lundia AB

Gezielte Entfernung von Inflammations- und Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel HMGB-1 Heparinisierte AN69 Membranen zeigen signifikant höhere Entfernungsraten bei HMGB-1 (30.000 Da) als PS und PMMA Membranen. Yumoto et al, Therapeutic Apheresis 2011 © 2008, Gambro Lundia AB

Entfernung von Interleukin 6 prospektiven Cross-over Studie (3 Monate) AN69 und Asahi Polyfsulfon Membranen bei 28 älteren Patienten (>75 Jahre) Eine Intra-dialytische Interleukin-6 Reduktionsrate mit AN69 von 50% Positiver Einfluss auf die Patienten Ernährung (Anstieg Total Protein & Albumin). Verbesserung im Ernährungsstatus Furuta et al, ASAIO 2011 © 2008, Gambro Lundia AB

Reduzierung von Heparin & Inflammation Morena, Canaud et al konnten eine Senkung des oxidativen Stress zeigen: Eine -30% Reduktion der systemischen Heparindosis hat zu einer Post-dialytischen Absenkung der PMA geführt, stimuliert durch die Sauerstoff-(freies Radikal) Produktion, Homocystein & Isoprostane. Die Reduktion von oxidativem Stress steigert zudem den klinischen Benefit hinsichtlich der Inflammationsreduktion und sollte dazu beitragen Arthersoklerose zu senken und den Ernährungsstaus des Patienten zu verbesern. Morena, Canaud, HD Int. 2010. © 2008, Gambro Lundia AB

Adsorption von Zytokinen Polysulfon Polysulfon induziert die Produktion von Interleukin 8 AN69 ST Cellulosetriacetat % Reduktion Bouman CSC, Van Olden RW, Stoutenbek CP. Cytokine filtration and adsorption during pre- and postdilution hemodiafiltration in four different membranes. Bllod Purif 1998;16(5):261-8 © 2008, Gambro Lundia AB

Schlussfolgerungen Gezielter Einsatz moderner Dialysatoren kann die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten verbessern Entscheidend für die therapeutischen Möglichkeiten sind die spezifischen Membraneigenschaften und das Membrandesign Der Herstellungsprozess des Dialysators ist ein wichtiger Faktor für die Biokompatibilität © 2008, Gambro Lundia AB

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