Wissenschaft – made in Vorarlberg Bregenz, 11.05.2005 Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin am Beispiel der Karrenstudie H. Drexel Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Feldkirch Abteilung für Innere Medizin am Akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch

Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Feldkirch Hintergrund = Thema Die häufigste Ursache für Herz-und Gefäßerkrankungen stellt die sogenannte Atherosklerose dar. Unter Atherosklerose wird eine Vielzahl chronischer Umbauvorgänge im arteriellen Gefäßbereich zusammengefasst, die einen Elastizitätsverlust der Gefäße, eine Einengung des Gefäßvolumens und Veränderung der Gefäßwand umschreibt. Atherosklerose ist die Ursache für Herzinfarkt, Hirnschlag, „Raucherbein“...

Atherosklerose Wichtigeste Risikofaktoren: Erhöhte Blutfette Erhöhter Blutdruck Diabetes Mellitus (Zuckerkrankheit) Rauchen Übergewicht

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin Inhaltsangabe Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt Die Karrenstudie Die Koronarstudie Finanzierung

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin Inhaltsangabe Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt Die Karrenstudie Die Koronarstudie Finanzierung

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin Die Sache Die Personen 1.) Idee Drexel 2.) Hypothese Drexel 3.) Literatursuche Team 4.) Methoden Team 5.) Durchführung Team 6.) Auswertung Team 7.) Publikation Team

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin Inhaltsangabe Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt Die Karrenstudie Die Koronarstudie Finanzierung

Karrenstudie Forschung = Teamarbeit Drexel Idee, Hypothese, Methoden, Publikation Säly Literatur Durchführung Auswertung Publikation Marte Durchführung Publikation Karrenstudie Langer Durchführung Auswertung Lorünser Literatur Methoden Durchführung Publikation Aczel Durchführung Publikation

Das VIVIT - Team v.l.n.r.: Langer, Säly, Aczel, Koch, Marte, Patsch, Rein, Schmid, Drexel.

Idee Einem Forschungsprojekt im medizinischen Bereich liegt immer eine bestimmte Idee zu Grunde, welche in Folge aber erst durch entsprechende Studienergebnisse bestätigt werden muss. Sauber durchgeführte Studien kosten jedoch viel Zeit und Geld, sodass eine Idee besonders neu oder originell sein muss, damit sich der hohe Aufwand auch lohnt.

Muskeltraining Konzentrisch: Ursprung und Ansatz des Muskels nähern sich an, dabei verkürzt sich der Muskel; Vereinfacht: aufwärtsgehen Exzentrisch: Ein Muskel wird auseinandergezogen und versucht, die Bewegung abzubremsen; die Spannung ist dabei größer; Vereinfacht: abwärtsgehen

Muskeltraining Die isometrische Kontraktion bewirkt eine Haltearbeit (statische Arbeit). Es ergibt sich keine Längenveränderung, obwohl sich das kontraktile Element des Muskels verkürzt, um eine hohe Muskelspannung zu erzeugen. Die konzentrische Kontraktion bewirkt die dynamisch-positive (überwindende) Arbeit. Dabei verändert der Muskel gleichzeitig seine Spannung und seine Länge. Die exzentrische Kontraktion bewirkt eine dynamisch-negative (nachgebende) Arbeit. Ursprung und Ansatz des Muskels entfernen sich voneinander. Dadurch wird der Muskel länger und entwickelt eine hohe Spannung.

Muskeltraining Nur wenige Studien haben den Einfluss verschiedener Arten körperlicher Bewegung untersucht. Es gibt kaum direkt vergleichende Untersuchungen zum Einfluss konzentrischer bzw. exzentrischer Muskelarbeit auf den Stoffwechsel.

Idee Bisher liegen nur Untersuchungen am stehenden Fahrradergometer vor, nicht jedoch von natürlicher Bewegung in freier Natur. Idee: Vergleich von Aufwärtsgehen gegenüber Abwärtsgehen Ideal: Karren

Aus einer Idee muss nun eine überprüfbare Hypothese abgeleitet werden.

Formulierung der Hypothese Aufwärtsgehen und Abwärtsgehen haben verschiedene Effekte auf den Stoffwechsel. Das Abwärtsgehen ist eine mögliche Art des Trainings auch für Menschen mit Herzschwäche, Übergewicht und Stoffwechselstörungen wie Diabetes.

Literatursuche Bisherige Studien zum Thema.

Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339: 12–20. Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol. Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339: 12–20. 180 Frauen, 197 Männer mit milder bis moderater Dyslipidämie 1 Jahr Beobachtungsdauer, Randomisierung in 4 Gruppen: Kontrollgruppe körperliche Aktivität Diät körperliche Aktivität plus Diät

Körperliches Training ist zusätzlich notwendig. Zur Senkung des LDL-Cholesterins sind diätetische Ansätze allein nicht ausreichend. Körperliches Training ist zusätzlich notwendig. Kontrollgruppe Aktivität Diät Diät + Aktivität Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339(1):12-20

Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492. 111 körperlich nicht aktive Frauen und Männer mit milder bis moderater Dyslipidämie 8 Monate Beobachtung, Randomisierung in 4 Gruppen: Kontrollgruppe (keine Änderungen der gewohnten Aktivität) niedriger Umfang – moderate Intensität (19 km „Walking“ / Woche) niedriger Umfang – hohe Intensität (19 km „Jogging“ / Woche) hoher Umfang – hohe Intensität (32 km „Jogging“ / Woche)

Eine Verbesserung des Lipoproteinprofils hängt mehr von der Dauer und dem Umfang des körperlichen Trainings ab, weniger von dessen Intensität (diese beeinflusst mehr die Fitness). Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492

Wahl der Methoden

Fett-Toleranz (fat load) Glukose-Toleranz (glucose load) Metabolische Elastizität = Metabolische Reserve Fett-Toleranz (fat load) Glukose-Toleranz (glucose load)

Fat-load Definierte Fettmahlzeit: 350 ml Sahne, 20 g Zucker, 5 g Magermilchpulver, 40 g Schokoladesauce; Enthält 14 g Protein, 118 g Fett, 47 g Kohlenhydrate; 1290 kcal, 4 BE, 308 mg Cholesterin; Fat-load: JR Patsch et al., PNAS 1983: 1449-53

Glukose Toleranz (oGTT) Definierte Glukoselösung: 75 g Glukose in 0.4 l Wasser Blutabnahmen nüchtern, nach einer und nach zwei Stunden

Ernährung Empfehlung an die Probanden: weiter wie bisher; Ernährungsprotokolle

Durchführung

Der Berg – “Karren“ bei Dornbirn

Streckenprofil

Trainingsplan 8 Wochen selektives Aufwärtsgehen versus 8 Wochen selektives Abwärtsgehen; je 3 Trainingseinheiten pro Woche, nicht mehr als 2 Tage Pause; Durch Seilbahn erschlossenes Wandergebiet, 2 m breite Wanderwege; 500 Höhenmeter, durchschnittlicher Zeitbedarf für untrainierte Personen: aufwärts 120 min, abwärts 60 min.; mittlere Steigung entspricht 13%. Compliancekontrolle: Chipkarte, Pulsuhr; Laktatmessungen.

Studiendesign Aufwärtsgehen Abwärtsgehen Labor, Klinische Untersuchung Gruppe 1 Gruppe 2 Aufwärtsgehen Abwärtsgehen t (Wochen) -1 8 16

Studiendesign: cross-over Vorteile: Jeder Teilnehmer macht beide Trainingsarten Jeder Teilnehmer ist seine eigene Kontrolle: Confounder wie Geschlecht, Alter und genetische Faktoren eliminiert; Analysen zwischen und innerhalb der Gruppen; Nachteile: Studiendauer verdoppelt sich; Carryover Effekte erschweren die Analyse und die Interpretation der Daten. Abhilfe: ausreichende Dauer der Trainingsphasen

konzentrische Muskelarbeit exzentrische Muskelarbeit aufwärtsgehen konzentrische Muskelarbeit abwärtsgehen exzentrische Muskelarbeit Nach 8 Wochen Wechsel der Gruppe

Patientenselektion Aufruf in den lokalen Medien (TV, Radio, Printmedien) – 172 Interessenten; Information telefonisch, schriftlich, persönlich; Untersuchungen nach Einverständnis; Anamnese, Status (internistisch/orthopädisch), Blutdruck, Ruhe-EKG, Laktatmessungen am Ergometer; Bestimmung der Pulsgrenzen: Herzfrequenz bei 4 mmol/l Lactat; max. Herzfrequenz: untere Grenze minus 25 Schläge, obere minus 15 Schläge = “Grundlagenausdauerbereich“ 1-2.

Ausschlußkriterien Alter < 30 Jahre Systematisches Training (>3x/Woche >30min); BMI > 30 kg/m2; Herzerkrankung, Gefäßerkrankung. Starke Raucher (> 20 Zig./d), Alkohol > 60 g/d; Aktuelle Erkrankungen des Stütz- und Bewegungsapparates; Diabetes mellitus mit medikamentöser Therapie;

Herzlichen Dank an alle Teilnehmer !!

Auswertung Festlegung der statistischen Tests Irrtumswahrscheinlichkeit (p) auf 5% festgelegt: „p<0.05“ = statistisch signifikant

Total energy uptake (kcal) Ernährung Gesamtenergie Kohlehydrate 125000 n.s. 15000 n.s. 100000 10000 75000 Total energy uptake (kcal) Carbohydrates (g) 50000 5000 25000 aufwärts abwärts aufwärts abwärts Fett Eiweiss 5000 n.s. 5000 n.s. 4000 4000 3000 Proteins (g) Fat (g) 3000 2000 2000 1000 1000 aufwärts abwärts aufwärts abwärts

Nüchternlipide * * * * * Triglyzeride Gesamt - Cholesterin LDL - Cholesterin 250 200 150 100 50 400 300 200 100 250 200 150 100 50 * * * * Triglycerides (mg/dl) Total cholesterol (mg/dl) LDL cholesterol (mg/dl) 150 100 50 Apolipoprotein B HDL - Cholesterin Apolipoprotein A1 100 75 50 25 250 200 150 100 50 * Apolipoprotein B (mg/dl) HDL cholesterol (mg/dl) Apolipoprotein A1 (mg/dl) Baseline nach aufwärtsgehen nach abwärtsgehen

Triglyzeride postprandial

Glukose postprandial p < 0.05

Ergebnisse Fat-load Triglycerides (mg/dl) Triglycerides (mmol/l) 3 Triglycerides (mg/dl) Triglycerides (mmol/l) fat intake 2,5 2 1,5 Time after the oral fat load (hours) Compared to the oral fat-load test performed at baseline, the area under the triglyceride curve was improved by 11.0% along with concentric (uphill) muscle exercise (p = 0.037), and by 6.8% along with eccentric (downhill) muscle exercise (p = 0.567).

Ergebnisse oGTT 7,5 Compared to the oral glucose tolerance test performed at baseline, the area under the glucose curve was improved by 4.5% along with concentric (uphill) muscle exercise (p = 0.145), and by 8.2% along with eccentric (downhill) muscle exercise (p = 0.027).

Effekt in Abhängigkeit des Trainingsumfanges 4 Quartile: 1.Quartile: Durchschnittlich 2 Trainingseinheiten/Woche 2.Quartile: Durchschnittlich 2.5 Trainingseinheiten/Woche 3.Quartile: Durchschnittlich 3 Trainingseinheiten/Woche 4.Quartile: Durchschnittlich 3.5 Trainingseinheiten/Woche

Lipideffekt in Abhängigkeit des Trainingsumfanges

Lipideffekte in Abhängigkeit der Ernährung

Lipideffekte in Abhängigkeit der Ernährung und der Muskelbelastung

Schlußfolgerungen Konzentrisches und exzentrisches Muskeltraining haben einen positiven metabolischen Effekt, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß bei verschiedenen Parametern. Der Glukosemetabolismus wird durch exzentrisches Muskeltraining signifikant verbessert. LDL-Cholesterin wird sowohl durch Abwärts- als auch durch Aufwärtsgehen signifikant verbessert. Bei postprandialen Triglyzeriden ist durch konzentrisches Muskeltraining ein signifikanter Benefit zu erzielen.

Schlußfolgerungen II Eine effektive Verbesserung des Lipidprofils konnte ab einem Trainingsumfang von 3 und mehr Einheiten pro Woche gefunden werden. Je öfter desto besser. Der Benefit des Trainings kann durch geänderte Essgewohnheiten kaschiert werden – dies trifft vor allem bei exzentrischer Belastung zu. Empfehlungen sollten daher nur unter Einbeziehung einer kontrollierten Ernährung erfolgen!

Ausblick Exzentrisches Muskeltraining ist eine vielversprechende Form des Ausdauer-Muskeltrainings für Patienten mit Diabetes mellitus und Patienten mit Herzinsuffizienz, entweder als Startdosis oder als Dauertherapie

Publikation

Präsentiert u.a. an folgenden Jahrestagungen 2004: Effects of Concentric and Eccentric Muscle Exercise on Lipid and Glucose Metabolism in Healthy Sedentary Individuals Präsentiert u.a. an folgenden Jahrestagungen 2004: jeweils zu einem der 4 originellsten Beiträge des Jahres gewählt! American Heart Association (AHA) European Society of Cardiology (ESC) Drugs Affecting Lipid Metabolism (DALM) Österreichische Kardiologische Gesellschaft (ÖKG) Österreichische Atherosklerosegesellschaft (AAS)

Publikation “Laienpresse“ “Der Spiegel“, Ausgabe Nr. 37, 6.9.2004 “The New York Times“ vom 7.9.2004 sowie „Herald Tribune“ vom 9.9. 2004

Publikation Kuriositäten Karrenstudie?

Von Indien bis Korea........

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin Originalpublikation in einer medizinischen Fachzeitschrift Impact Factor = Journal Impact Factor (JIF) Der "Journal Impact Factor" gibt an, welche durchschnittliche Zitierungsrate die Artikel einer Zeitschrift in einem bestimmten Jahr erzielt haben. - als Dissertation bereits veröffentlicht von Cand.med. Gerd Lorünser - Originalpublikation in Vorbereitung

Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin Inhaltsangabe Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt Die Karrenstudie Die Koronarstudie Finanzierung

Idee Ziel der Studie war die Untersuchung, welche(r) Lipid- Risiko-Faktor(en) i) Patienten mit Diabetes von jenen mit gestörter und jenen mit normaler Nüchternglukose unterscheiden, ii) assoziiert sind mit koronarer Atherosklerose, und vor allem, iii) prädiktiv sind für zukünftige vaskuläre Ereignisse.

Durchführung Schriftliche Einladung der Patienten Telefonische Terminvereinbarung Zweistündige Untersuchung: Anamnese Blutabnahme mit oGTT EKG Blutdruck Harnuntersuchung Psychokardiologischer Fragebogen Befundübermittlung an die niedergelassenen Ärzte

Durchführung Weiteres Vorgehen, falls Patient nicht mobil oder nicht motiviert war, um zur Untersuchung zu kommen : Anamnestische Daten telefonisch erhoben. Kontaktaufnahme mit behandelnden Arzt mit Bitte um Zusendung einer Blutprobe eines EKGs und biometrischer Daten. Auf diese Art und Weise konnten Daten von über 96% der Patienten (731 der 756) erhoben werden!

Auswertung Über 200 Variablen erfasst Datenbank aus über 150.000 Datensätzen Abgleich mit Sterbedaten von Statistik Austria Statistische Prüfverfahren zur Vorhersagbarkeit von vaskulären Ereignissen

Methodik 3 Patientengruppen: - normale Nüchternglukose (FPG <100 mg/dl; n = 272) - gestörte Nüchternglukose (FPG ≥100 mg/dl; n = 314) - Typ 2 Diabetes (n = 164) Signifikante KHK: Stenosen  50%; Follow-up: über einen Zeitraum von 2.4 ± 0.3 Jahre.

i) Plasmalipide bei Patienten mit normaler Nüchternglukose, gestörter Nüchternglukose und Diabetes mellitus Typ 2 Faktor Cholesterin Gesamt- Cholesterin LDL- Cholesterin p=n.s. p=n.s. Normale Nüchternglukose (n = 272) Gestörte Nüchternglukose (n = 314) Typ 2 Diabetes (n = 164)

i) Plasmalipide bei Patienten mit normaler Nüchternglukose, gestörter Nüchternglukose und Diabetes mellitus Typ 2 Faktor HDL und TG Triglyceride HDL Cholesterin LDL-PPD p <0.001 p <0.001 p <0.001 Normale Nüchternglukose (n = 272) Gestörte Nüchternglukose (n = 314) Typ 2 Diabetes (n = 164)

ii) Assoziation mit signifikanten Stenosen Faktor “Cholesterin” Faktor “HDL und TG” FPG <100 mg/dl FPG ≥100 mg/dl Type 2 Diabetes Gesamt 0.6 1.0 1.6 0.3 0.6 1.0 Hazard Ratio Hazard Ratio Hazard Ratios adjustiert für Alter, Geschlecht und lipidsenkende Medikation.

iii) Prädiktoren für vaskuläre Ereignisse Faktor “Cholesterin” Faktor “HDL und TG” FPG <100 mg/dl FPG ≥100 mg/dl Type 2 Diabetes Gesamt 0.5 1.0 1.5 0.0 1.0 1.5 Hazard Ratio Hazard Ratio Hazard Ratios adjustiert für Alter, Geschlecht und lipidsenkende Medikation.

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Forschung benötigt finanziellen Rückhalt VIVIT ist ein (nicht-gewinnorientierter) Verein Finanzierung durch: Land Vorarlberg (Abteilung für Wissenschaft und Forschung) Krankenhausbetriebsgesellschaft Auftragsforschung der Pharmaindustrie Stiftungen (LGT, Propter Homines, Marxer&Partner) Sponsoren (Vorarlberger Industriellenvereinigung, Generali...) Mitgliedsbeiträge

Projektbezogenes Sponsoring der Karrenstudie KR Luis Drexel