Sauerstoff überbewertet – Endgültiges Aus für die ‚goal-directed therapy‘? Michael Bauer Klinik für Anaesthesiologie und Intensivmedizin Friedrich-Schiller-Universität Jena

Emanuel Rivers ? Die großen Studien – Durchbrüche in der …und jetzt: Emanuel Rivers ? Die großen Studien – Durchbrüche in der Intensivtherapie? Activated protein C – G. Bernard Tight glycemic control – G. Van den Berghe Stress doses of cortisol – D. Annane ………

Monozentrisches RCT bei 263 ED Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock Standard oder goal-directed therapy über 6 Stunden Alle Patienten mit ZVK, arterieller Druckmessung, Blasenkatheter Zielgrössen: - ZVD  8-12 mmHg  Kristalloide/Kolloide - MAP  65 mmHg  Vasopressoren - Urinfluss  0.5 ml/kg/h Early goal-directed therapy: zusätzliche Ziele - Hkt > 30%  EryKonzentrate - ScvO2 > 70%  Dobutamin Rivers E et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77

Control Treatment RR (95% C.I.) P-value In-hospital 46.5% 30.5% 0.58 (0.38-0.87) 0.009 28-day Mortality 49.2% 33.3% 0.58 (0.39 – 0.87) 0.01 60-day Mortality 56.9% 44.3% 0.67 (0.46-0.96) 0.03 There was a 15.5% reduction in in-hosptial mortality in the treatment group. Control patients were twice as likely to die in hospital than treatment patients. Rivers E et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77

Rivers – Hypodynamer septischer Schock 12 24 36 48 60 72 3 6 40 50 70 80 * ScvO 2 4 8 Lactate Control Treatment -2 10 Base Deficit 7.25 7.30 7.35 7.40 7.45 pH Hours There was no significant difference in baseline central venous oxygen saturation, lactate, base deficit or pH between treatment and control groups. In the treatment group central venous oxygen saturation was significant higher until 60 hours, excluding hour 48. Lactate was significantly lower until 36 hours, base deficit was significantly lower at all time points for 72 hours and pH significantly higher for 24 hours

Early Goal Directed Therapy - die ProCESS Studie RCT in 31 Notaufnahmen in den USA, März 2008 - Mai 2013 1351 Patienten mit septischem Schock 3 Gruppen für die Therapie in den ersten 6 Stunden: (1) protokoll-basierte EGDT; (2) protokoll-basierte Standardtherapie ohne ScvO2 ‚liberale‘ Gabe von Dobutamin und Erythrozyten (3) Standardtherapie nach Ermessen des behandelnden Arztes Primärer Endpunkt: 60-Tage Sterblichkeit

EGDT-Protokoll

Protokollbasierte Standardtherapie

teristika bei Einschluß Patientencharak- teristika bei Einschluß

Primärer Endpunkt

Interventionen

Schlüsselergebnisse Beide Protokolle führten zu: rascherem Blutdruckanstieg Höherer Ressourcennutzung (ITS, RRT) Keinem „patient-centered benefit“ auch nicht der prädefinierten Subgruppe mit hohem APACHE und hohem Laktat

………und jetzt?

Sauerstoffschuld – ein Risikofaktor für Organversagen und Tod Überlebende ohne Komplikationen 20 Überlebende mit Komplikationen 10 Letale Verläufe Sauerstoffdefizit [L/m²] 1 4 8 24 36 48 2 12 Stunden -20 -40 Use of Sequential Cardiorespiratory Variables in Defining Criteria for Therapeutic goals and Early Warning of Death WC Shoemaker et al. Physiologic Patterns in Surviving and Nonsurviving Shock Patients Arch Surg 106: 630-636, 1973

Survivors of high-risk surgical operations were previously observed to have significantly higher mean CI, DO2, and VO2 than nonsurvivors. The hypothesis was proposed that increased CI and DO2 are circulatory compensations for increased postoperative metabolism. We tested this hypothesis in two series. In series 1, prospectively allocated by services, mortality and morbidity of the control group were significantly greater than those of the protocol group. In series 2, patients who fulfilled previously defined high-risk criteria were preoperatively randomized to one of three monitoring/treatment groups: CVP-control group, PA-control group and PA-protocol group. Postoperative mortalities in the CVP-control and PA-control groups were not statistically significantly different, but PA-protocol group mortality was significantly reduced compared with its control group. The PA-protocol group had reduced complications, duration of hospitalization, duration in ICU, and mechanical ventilation, and reduced costs when the PA catheter was placed preoperatively and used to augment circulatory responses William C. Shoemaker

Grundannahme des Shoemaker-Konzepts DO2I Eine hohe DO2(I) normalisiert die Sauerstoff- aufnahme 600 Volumen/ EKs Dobutamin DO2I

Prognostische Bedeutung einer niedrigen ScvO2 Akutes Koronarsyndrom (Goldman 1968, Muir 1970) Konservative Intensivmedizin (Birman 1984) Gefäßchirurgie (Polonen 2000) Polytrauma (Kremzar 1997, Rady 1994, Kazarian 1980) Sepsis (Heiselman 1986, Krafft 1993, Edwards 1991, Rivers 2001) Kardiogener Schock (Crearmer 1990)

Schock und mitochondriale Dysfunktion Monitoring der ScvO2: Schock und mitochondriale Dysfunktion Prospektive Beobachtungsstudie n=205 Pat., elektive Kardiochirurgie, Letalität 4,4% 80 70 60 ScvO2 [%] < 65%: 54 Pat. 65-75%: 71 Pat. >75%: 80 Pat. 0 6 12 18 24 Zeit [h] Low and "supranormal" central venous oxygen saturation and markers of tissue hypoxia in cardiac surgery patients: a prospective observational study. Perz S, Uhlig T, Kohl M, Bredle DL, Reinhart K, Bauer M, Kortgen A. Intensive Care Med. 2011 Jan;37(1):52-9.

“Luxusperfusion” oder mitochondriale Dysfunktion? “supranormale” ScvO2: “Luxusperfusion” oder mitochondriale Dysfunktion? ScvO2 erniedrigt normal erhöht [Std] Perz. S et al. Intensive Care Med. 2011 Jan;37(1):52-9.

Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis 16 crit. Ill, Severe sepsis 10 controls (hip surgery) 10 survivors 6 non- survivors TEM / morphology Mitochondrial complex activity / ATP Micro-array Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 15;182(6):745-51 Carré JE, Orban JC, Re L, Felsmann K, Iffert W, Bauer M, Suliman HB, Piantadosi CA, Mayhew TM, Breen P, Stotz M, Singer M.

Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis Carré JE, Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 15;182(6):745-51

Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis all DEGs 16 severe sepsis 10 survivors 6 non- survivors 875 Differentially Expressed Genes 127 related to nuclear-encoded mitochondrial resp. complexes OXPHOS I through V surv. vs non-surv. non-surv. vs. control surv. vs. control Carré JE, Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 15;182(6):745-51

Das Rivers (Shoemaker) – Konzept: It ain‘t over until the fat lady sings!

Günstiger Effekt der GDT GDT bei Risikopatienten: Ergebnisse einer Metaanalyse Günstiger Effekt der GDT Rivers – Konzept Letalität der Kontrolle > 20% Alia 1999; n=63 Yu 1998; n=66 Yu 1998; n=39 Gattinoni 1995; n=762 Hayes 1994; n=109 Yu 1993; n=70 Etabliertes Organversagen Subgruppenanalyse Rivers – Konzept Lobo 2000; n=42 Wilson 1999; n=138 Bishop 1995; n=115 Boyd 1993; n=107 Tuchschmidt 1992; n=70 Shoemaker 1988; n=70 Schultz 1985; n=70 GDT: Beginn vor Organversagen Subgruppenanalyse Letalität der Kontrolle < 20% - 0.8 - 0.4 0 0.4 0.8 Meta-analysis of hemodynamic optimization in high-risk patients Jack W. Kern, William C. Shoemaker Crit. Care Med 2002; 30: 1686-1692

Das Shoemaker-Konzept – wann wird die Studie positiv, wann negativ… NNH NNT Hoher Anteil Schock Hohe Sterblichkeit Hoher Anteil zytopathische Hypoxie Oder geringe Sterblichkeit

Entwicklung der 60 Tage Letalität in den Studien zur EGDT Rivers 2001: Kontrolle 56.9% EGDT 44.3% ProCESS 2014: Kontrolle 18.1%/18. 9% EGDT 21% ARISE 2014: Kontrolle 18.6% EGDT 18.8%

„The publication of the ProCESS trial launches the era of early recognition and treatment in the management of sepsis. “

…und außerhalb des Protokolls….

Paradigma der Intensivmedizin Erkrankungs- schwere Behandlungs- invasivität präemptiv „early“ „aggressiv“

Paradigma der Intensivmedizin Lebenserhaltende Wirkung Iatrogene Schädigung

Das eigentliche Problem: ‚one size fits all‘-Konzepte Eine Weisheit der Sioux besagt: „Wenn Du entdeckst, dass Du ein totes Pferd reitest, steig ab!” Diese Einstellung ist geprägt von Resignation und Passivität und damit kein Vorbild für uns. Na ja, was verstehen die Sioux auch schon von Pferden? Da sind wir weiter: Wir besorgen uns eine stärkere Peitsche. Wir sagen: „So haben wir das Pferd schon immer geritten”. Wir gründen einen Arbeitskreis, um das Pferd zu analysieren. Wir besuchen andere Orte, um zu sehen, wie man dort tote Pferde reitet. Wir erhöhen die Qualitätsstandards für den Beritt toter Pferde. Wir bilden eine Task-Force, um das Pferd wiederzubeleben. ……