Früh- und Differentialdiagnose sowie Therapie der motorischen und nicht-motorischen Symptome des Morbus Parkinson Dresden, 17.09.2011 Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, FRCP Direktor Klinik und Poliklinik für Neurologie

Das Applaus-Zeichen

PSP: Zwei mögliche Phänotypen Zwei Phänotypen histopathologisch gesicherter PSP: Typ 1: frühzeitige Stürze frühe kognitive Defizite Okulomotorikstörungen posturale Instabilität Typ 2: asymmetrischer Beginn Ruhetremor frühe Bradykinese Levodopa-Responsivität Typ 2: asymmetrischer Beginn Ruhetremor frühe Bradykinese Levodopa-Responsivität Richardson – Syndrom Ungünstigere Prognose PSP – Parkinson Günstigere Prognose

Genetisches Screening Moore et al. (2005)

Figure 3: Age-specific risk of PD Risk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined. Healy et al. (2008)

Die Braak Stadien Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities. Braak et al. 2002. .

Riechstifte

TCS bei Patienten mit Hyposmie Individual results of testing normal borderline pathological test not performed Conversion to IPD definitive borderline UPDRS II III TCS SPECT 123I-FP-CIT (DaTScan) UPDRS III Haehner et al. Mov Disord. 2007;22:839-842

Prävalenz der Hyposmie beim IPS Fig. 1. Olfactory function of the total number of 400 PD patients. Results are shown as a composite TDI score (sum of odor threshold, odor discrimination, and odor identification score) adjusted to age-independent criteria of hyposmia (olfactory function in a group of 18–35 year old, healthy subjects, considered to be the standard population in terms of normal olfactory sensitivity). Haehner A et al. (2009) Park Rel Disord 15:490-494 Haehner, Reichmann et al. 2009

a-Synuclein im ANS des GIT Presence of gastric a-synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.

Ist die Parkinson-Erkrankung eine Infektionserkrankung?

REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)

Follow-up von Patienten mit idiopathischem RBD

Adhärenz beim IPS Grosset, Reichmann et al. 2009

Das Rotigotin-Pflaster

Operationen und IPS 20.000 IPS Patienten werden pro Jahr operiert Diese Patienten müssen perioperativ beweglich bleiben, die bisherige Therapie hat dort Limitationen Rotigotin hat einen Nutzungsvorteil Es gibt noch sehr wenig Literatur zur perioperativen Situation von IPS Patienten1 1Korczyn, Reichmann et al. J Neural Transm 7;114:219-221

Ropinirol als “controlled release”-Tablette

Pramipexol als CR-Tablette

RECOVER-Studie - Methodik Vorbehandlungs-phase Titrations- phase Erhaltungs-phase Open-Label-Phase 4 Wochen 1-8 Wochen 4 Wochen optimale Dosis bis zu 16 mg/24 h bis zu 12 Monate Gesamt- behandlungsdauer Randomisierung Rotigotin n=191 Titration 8 Wochen Rotigotin 2-16 mg/24h n=61 n=166 Open Label (n=84) n= 287 Plazebo n=96 Titration 8 Wochen Plazebo n=23 n=80 2 Nächte Hospitalisation 2 Nächte Hospitalisation J Mov Disord 2010 (im Druck)

RECOVER-Studie - Wirksamkeit Nicht-motorische Symptome insgesamt (PDNMS; Parkinson’s Disease Non-Motor Symptoms Scale) Rotigotin n=172 Änderungen im PDNMS (FAS/LOCF) Plazebo n=86 -3,9 -10,3 -12 -10 -8 -6 -4 -2 (± 25,5) (± 21,5) Behandlungsdifferenz -6,65(LS-Mean); p=0,0148 Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)

Schlafstörungen bei M.Parkinson Primäre Zielkriterien Krankheitsspezif. motorische Störungen: Tremor Akinese off-Dystonie UPDRS III Einschlafstörungen Früherwachen Durchschlaf- störungen Subjektiv: „schlechter Schlaf“ (PDSS-2) Psychiatrische Sympt. Depression Hallucinationen Psychose Respiratorische Störungen REM-Schlaf-Störungen (RBD) “Non-motor-Offs“ PLMS RLS Fragment. Myclonus Aperiodische Bewegungen Wirkung der dopaminergen Therapie auf die Schlafstruktur

RECOVER-Studie - Wirksamkeit Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2) UPDRS III PDSS-2 1,9 -1 (± 8,2) -2 3,9 -3 (± 7,3) Rotigotin (n=191) Plazebo (n=96) Änderungen im UPDRS III bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF) Verbesserung -4 5,9 -5 7,0 (± 7,6) -6 (± 7,6) -7 -3,55 (LS-Mean) p=0,0002 Behandlungsdifferenz (Behandlungsende vs. Baseline) -4,26 (LS-Mean) p<0,0001 -8 Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136 UCB data on file 16

RECOVER-Studie - Wirksamkeit Depression (BDI-II) -0,8 -2,7 -4 -3 -2 -1 Änderungen im BDI-II (FAS/LOCF) Plazebo n=89 Rotigotin n=177 (± 7,6) (± 5,7) Behandlungsdifferenz -2,01(LS-Mean); p=0,016 Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) UCB data on file

RECOVER-Studie - Wirksamkeit Schmerz (Likert-Skala) Änderungen des Schmerz-Scores (FAS/LOCF) -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 Plazebo n=88 Rotigotin n=178 -0,3 (± 2,2) Behandlungsdifferenz -0,77(LS-Mean); p=0,0037 Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)

RECOVER-Studie - Wirksamkeit Lebensqualität (PDQ-8) Plazebo n=89 Rotigotin n=176 Änderungen im PDQ-8 (FAS/LOCF) -6,9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 (± 13,7) (± 11,9) -1,2 Behandlungsdifferenz -5,24(LS-Mean); p=0,0002 Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)

RECOVER-Studie - Verträglichkeit Plazebo n=96 Rotigotin n=191 Reaktionen an der Applikations-/ Instillationsstelle 4% 15% Übelkeit 9% 22% Schwindel 6% 11% Kopfschmerz 5% 7% Dyskinesie 8% J Mov Disord 2010 (im Druck)

RECOVER-Studie - Zusammenfassung Verbesserungen der morgendlichen Motorik (UPDRS III) und der Schlafqualität (PDSS-2) Verbesserungen der nicht-motorischen Symptome (Gesamtscore; PDNMS) Verbesserungen der weiteren nicht-motorischen Symptome: Stimmung/Kognition (BDI-II) Schmerz (Likert-Skala) Lebensqualität (PDQ-8) Die durchschnittliche „Dose of Longest Duration“ von Rotigotin betrug 10,8 mg/24 h (FAS). Rotigotin wurde generell gut vertragen. Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299) Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136

RECOVER-Studie – praktische Auswirkungen PD-Patienten mit ausgeprägten morgendlichen motorischen Problemen erhalten Rotigotin-Pflaster als einzigen Dopaminagonist Nächtliche Akinesen können wesentlich verbessert werden: dadurch subjektiver Schlaf verbessert und nächtliche Unterbrechungen reduziert für Patient und Pflegende/Partner Cave: nächtliche Halluzinationen, Verwirrtheit (Dosisreduktion oder Absetzen: Vorteil ist die kurze Halbwertszeit) (Mittlere Dosis:10mg) Cave: Hauptnebenwirkung: Hautunverträglichkeit Tip: Verbesserung der Adhärenz durch 2.Pflaster/Folie (bei Bewegung, Hautfalten, Duschen etc.)

Wann sollten wir mit der Behandlung der Parkinson Krankheit beginnen? Krankheits Progression Diagnosis Behandlung? Frühphase – Keine Notwendigkeit symptomatischer Behandlung In addition to the dilemma of whether or not to treat patients with PD, is the added complication of when to treat PD, i.e., is early treatment before clinical symptoms are apparent more beneficial than waiting for the clinical symptoms to develop and then starting treatment? It is now known that a number of non-motor symptoms can precede the classical motor features of PD and that dopaminergic loss can be as much as 80% by the time motor symptoms emerge. In this case, favour would be placed on early treatment in an attempt to slow disease progression and delay the appearance of motor symptoms. On the other hand, given that most PD therapies are symptomatic only, delaying treatment until the symptoms appear would have the added benefit of reducing the adverse events experienced by patients. There is, as yet, no clear consensus concerning which strategy is more beneficial for the treatment of PD. Frühphase – Notwendigkeit symptomatischer Behandlung, weil die Symptome mit Leben, Beruf, etc. interferieren Behandlung? 34

Frühphase – kritische Zeit für die Krankheitsprogression Study Drug UPDRS /year DATATOP1 Selegiline 12 ROADS2 Lazabemide 8 QE23 CoQ10 9 TEMPO4 Rasagiline 8.2 ELLDOPA5 L-DOPA 10.6 TCH3466 TCH346 7.6 Klinische und Bildgebungsdaten zeigen beide, dass die Frühphase nach der Diagnose kritisch bzgl. der Krankheitsprogression ist und eine Chance zur Krankheitsmodifikation eröffnen Imaging/pathological data: the presymptomatic phase of PD is ~6–7 years with an exponential rate of dopaminergic cell loss in the preclinical and early clinical phases of the disease The rate of clinical deterioration is rapid in the early phase, with a decline of ~8–10 UPDRS points in the first year 1Shoulson et al. Ann Neurol 2002;51:604-612 2Parkinson Study Group, Ann Neurol 1996;40:99-107 3Shults et al. Arch Neurol 2002;59:1541-1550 4Parkinson Study Group, Arch Neurol 2002;59:1937-1943 5Fahn et al. N Engl J Med 2004;351:2498-2508 6Olanow et al. Lancet Neurol. 2006;5:1013-1020

Follow-up period (months) PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie N=198 60 Treatment-naïve patients 50 Monotherapy with any anti-PD drug 40 PDQ-39 single index Deterioration 30 20 The issue of when to start treatment in PD remains controversial.1 Some physicians favour treatment at the time of diagnosis while others opt for a ‘wait and watch’ policy.1 The effect of the latter policy on the health status of people with PD is, to date, unknown.1 The PD-LIFE study was a multicentre, prospective, ‘real-life’ observation audit, conducted to compare self-reported health status (PDQ-39) in patients with PD who were left untreated with those who received treatment.1 A total of 198 untreated patients with PD were enrolled in the study and assessed over a mean period of 18 months.1 Patients were asked to complete a PDQ-39 questionnaire at baseline, 9 months, and 18 months after study entry, to assess the self-reported health status of patients.1 In patients left untreated, the overall PDQ-39 summary index worsened significantly when assessed at 9 and 18 months (p<0.01). However, patients in the comparative group where treatment was initiated at or soon after diagnosis, showed a trend towards improvement in self-reported health status scores after treatment was started.1 Therefore, the PD-LIFE study found that patients with PD, who are treatment-naïve, have significantly worse quality of life than those receiving treatment.1 1. Grosset D, Taurah L, Burn DJ. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 465–469. 10 Baseline 9 18 Follow-up period (months) Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465 36

Mögliche Vorteile einer frühen Behandlung Verbesserung dopaminerger Symptome Erhalten der QoL Erhalten der Symptomkontrolle Unterstützung/Stop kompensatorischer Mechanismen Verlangsamung der Krankheitsprogression?

Hinweis für Neuroprotektion? Primäre Analyse: 371 Patienten 4 Rasagilin 1 mg Rasagilin 2 mg *p=0.05 * 3 Delayed Onset Verschlechterung ** 2 **p=0.01 UPDRS Änderung 1 4 8 14 20 26 32 42 52 As can be seen by this graph, Total UPDRS scores are declining faster in those patients in whom treatment with rasagiline was delayed for 6 months.1 The robustness of the effect was demonstrated throughout treatment and was seen in the first assessment at week 4 and was almost maximal by Week 8.1 The randomised delayed-start design employed in this study enabled a separation between the immediate symptomatic effect of rasagiline from an effect on disease progression.1,2 The symptomatic effects of rasagiline were presumably balanced for all treatment groups at the time of last evaluation, based on the assumption that after several weeks of treatment, maximal symptomatic effect was achieved (as was demonstrated in placebo controlled phase).1 At the end of 12 months of the study, the effect of rasagiline administered for 12 months was significantly better than that obtained when the treatment with rasagiline was delayed by 6 months.1 Thus, the differences in performance observed at the final visit cannot solely be explained by the symptomatic effects of rasagiline.1 These results suggest that rasagiline treatment may have the potential to slow the progression of disability of PD.1 1. Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561–566. 2. Leber. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11 (suppl 5): S10–S21. Verbesserung Woche -1 -2 Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561–566

Frühe vs verzögerte Rasagilin- Behandlung im Langzeitverlauf TEMPO Studie ITT Population (n=404) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 mittlere % Veränderung des UPDRS-Gesamtscores Verzögerter Start Früher Start * *** *p<0.05 ***p<0.001 Eine frühe Therapie mit Rasagilin verlangsamt das Fortschreiten der Erkrankung bereits in den ersten 6 Monaten. Die Gruppe, die nach der Plazebophase erst 6 Monate später mit Rasagilin behandelt wurde, holt den Effekt, den eine frühe Rasagilingabe hat, auch im Langzeitverlauf nicht mehr auf. Der Unterschied im Vergleich des UPDRS-Gesamtscores zwischen den Behandlunggruppen bleibt auch nach 6 Jahren noch sichtbar. (n=404) (n=324) (n=272) (n=237) (n=206) (n=164) Jahre Hauser et al. Poster ICPD, 2005

Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups. The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.

Spätkomplikationen bei IPS Motorisch Psychisch Autonom Orthostatische Hypotension Thermoregu-lationsstörung Doparesistente Symptome Fluktuationen Spätkomplikationen bei Morbus Parkinson Die Abb. zeigt im Überblick die wichtigsten motorischen, psychischen und autonomen Spätkomplikationen bei Morbus Parkinson. Möglichkeit: Video 13.3 Genito- urethral Intestinal Dyskinesien Exogene Psychose Depression Demenz

Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331) Wittchen et al. 2006

Zusammenfassung Therapiebeginn sollte früh einsetzen De novo Patienten sollten einen DA erhalten De novo Patienten sollten wohl auch Rasagilin erhalten DA sollten eine lange Wirksamkeit aufweisen Lang-wirksame DA garantieren eine geringe Dyskinesie-Rate, wenig morgendliche Dyskinesie und guten Schlaf DA scheinen auch gegen nicht-motorische Symptome wirksam zu sein