Fortbildung Infektiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Aktuelles zur akuten Hepatitis C- Epidemiologie und Behandlungsstrategien Fortbildung Infektiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 6.November 2013 Patrick Ingiliz, Berlin 1

Interessenkonflikte Boards, Consulting, Teaching, Travel: Gilead, Janssen-Cilag, Roche, MSD, Abbvie, BMS, Boehringer-Ingelheim, Okairos Coinvestigator in klinischen Studien für: Roche, Vertex, Janssen-Cilag, MSD, Gilead, BMS, Boehringer-Ingelheim, ViiV, Abbvie

Wer bekommt überhaupt eine akute Hepatitis C?

Ägypten: Nicht ins Krankenhaus und nicht ins Gefängnis gehen! Kandeel et al. BMC Infectious Diseases 2012

Risikofaktoren HCV-Transmission weltweit Medizinische Prozeduren/unsaubere Injektionen in Ägypten und Pakistan sind unabhängige Faktoren von HCVJimenez, PlosOne, 2009 Weniger als 50% der Blutbänke in Sub-Sahara-Afrika werden für HBV/HCV getestet 2-3 Millionen Menschen werden jedes Jahr durch unsaubere Infektionen angesteckt WHO, 2009 Easterbrook, P Semin Liver Dis 2012 Ag HBS: 13 euros aussi pour serologie Qt a la CV VHB 77 euros en Afrique 43% des dons du sang ne sont pas testes pour le VHC (OMS) Courtesy: Maud Lemoine, London

Risikofaktoren für akute HCV Monoinfektion Größtes Risiko: i.v.-Drogengebraucher1 Lebenszeitrisiko für HCV Übertragung in serodiskordanten heterosexuellen Paaren <1%2 Aber: In 22% aller AHC Fälle (n>250) der Hep-Net Akute HCV Studien I-III war Sex mit HCV-positivem/r PartnerIn bzw. Promiskuität wahrscheinlichstes Transmissionsrisiko3 1 Rantala Euro Surveill 2008 2 Vandelli Am J Gastroenterol 2004 3 Deterding Z Gastroenterol 2009 Mit freundlicher Genehmigung von: Christoph Boesecke, Bonn

Trends in Transmissionsrisiken AHC Mono in U.S. 2001-2007 Daniels, MMWR 2009

Inzidenz Akute HCV in EuroSIDA Discrepancy between this and slide 11– IR(MSM) are not identical - reason? Daniel – can you chnage the format of this figure to being similar to slide 9 and 11? Would like to add the numbers of events after MSM - MSM (n=95) etc. But cannot find out how to do it Interaction between transmission group and year p-value=0.044 Number of events in each risk group (MSM=95, IDU=16, OTH including hetero=39) Rockstroh et al., EuroSIDA 2012

Meldungen akute HCV-Infektion nach Transmissionsweg, Niederlande Hier de titel van de presentatie 28 maart 2017 Meldungen akute HCV-Infektion nach Transmissionsweg, Niederlande In 2010, the total number of acute HCV notifications (n  =  27) decreased compared with 2009 (n  =  47). The number of infections in MSM decreased by 25%, from 24 notifications in 2009 to 18 notifications in 2010. Unprotected sexual contact between men remained the most important route of transmission for acute hepatitis C (67%). No infections by heterosexual contact were reported in 2010 Nach M.Prins, El. Op de Coul, Amsterdam (RVIM) Bron: Osiris (aangiftecijfers) GGD Amsterdam

Ist Hepatitis C eine sexuell-übertragbare Erkrankung? Danta m. et al., AIDS 2007 case-control, HIV+ Urbanus et al., AIDS 2009 cross-sectional, HIV+/- Schmidt A. et al., Plos One 2011 case-control, HIV+ HIV Mehr Sexpartner Rektale Blutung GHB Hochrisikosex Fisting Fisting Drogen intranasal oder intranal NADs IDU Fisting was strongly correlated with the use of sex toys, group sex, bleeding during sex, and GHB use

HCV Prävalenz bei HIV+ und HIV- MSM (Bi-annual cross-sectional survey/Amsterdam) Urbanus et al., AALSD 2011

Sexuell übertragene HCV Cluster unabhängig von IVDU Strängen Phylogenetische Analyse GT4 Infektionen 35 MSM mit akuter HCV Genotyp 4 aus Hamburg, Bonn, Köln, Düsseldorf, Frankfurt, Berlin Vergleich mit 61 Referenzsträngen und 50 MSM-Strängen aus NL, FR und UK MSM Stränge clustern unabhängig von IVDU Strängen Vogel, Liver International 2010

Stetige Neuinfektionen bei HIV+ MSM Ambulantes Berliner Zentrum, ~1500 HIV+, 221 Fälle akuter HCV seit 2002 bis 10/2013 6 Fälle bei HIV-, 4 female, 25 Reinfektionen number of cases Eigene Daten, MIB

Ein Berliner Fall... Rolf, 42 Jahre, Krankenpfleger gesund, codeinabhängig, übergewichtig, homosexuell 2011: Codeinentzug, in diesem Rahmen deutlicher Gewichtsverlust 1/2012: lernt übers Internet jemanden kennen, der ihn auf einen „Slam“ einlädt begibt sich auf 4-tägige Sexparty mit multiplen Chrystal-Injektionen und Sexpartnern 2/2012 ED HIV, 7/2012 ED HCV

Infektionsmodus HIV = Infektionsmodus HCV? „Haben Sie jemals im Partysetting Injektionen an sich vorgenommen/vornehmen lassen?“ IVDUSM? n = 148 HIV+ MSM, alle MSM als HIV-Infektionsrisiko Eigene Daten, MIB

Wie wird eine akute Hepatitis C diagnostiziert?

The European AIDS Treatment Network: Acute Hepatitis C Infection Consensus Panel Positives anti-HCV Immunoglobulin G (IgG) mit oder ohne positive HCV- RNA und dokumentierte negative anti-HCV IgG in den letzten 12 Monaten (2) Positive HCV-RNA und dokumentierte negative HCV-RNA und negative anti-HCV IgG in den letzten 12 Monaten Alternativ: Positive HCV-RNA und: Akuter ALT-Anstieg über 10-fach des oberen Normbereiches (ULN) Akuter ALT-Anstieg über 5-fach ULN, mit dokumentierter normaler ALT in den letzten 12 Monaten. Bei Patienten mit zuvor bereits erhöhter ALT: akuter Anstieg über 3.5- fach der vorherigen ALT ist akzeptabel NEAT, AIDS 2011

Warum ist es überhaupt interessant eine akute Hepatitis C zu diagnostizieren?

Spontane Ausheilung und Ansprechraten Spontaneous Clearance assoziiert mit: HCV Abfall1 hohe ALT, hohes Bilirubin1 Hohe CD4 Zellzahl (>650/ul)1 Weibliches Geschlecht HBsAg IL28B polymorphism2,3, IP-10?4 geringe virale Diversität1,5, T Zell Response,, NK Zell- Aktivität6, etc.) Spontanclearance, % 1.Thomson et al. Gut 2011, 2.Neukam et al., HIV Med 2011, 3.Clausen et al., J Viral Hep 2011, 4.Grebely, Hepatology 2013, 5.Nevot M et al., CROI 2013 #695, 6.Kokordelis et al., Hepatology 2013

Self-limited course of acute hepatitis C is asociated with effective NK cell-mediated inhibition of HCV replication n.s. n.s. P=0.03 25 50 75 100 % inhibition of HCV replication Acute Resolved Chronic P=0.002 100 75 % CD107a(+) NK cells 50 25 CD56(+) CD56Dim CD56Bright Acute Resolved Acute Chronic Acute Resolved Acute Chronic Acute Resolved Acute Chronic 25 50 75 100 10 20 30 % Inhibition LU 15 45 CD56(+) NK cells %CD107a(+) r=-0.66 P=0.0003 r=-0.53 P=0.007 r=-0.6 P=0.001 CD56Dim NK cells CD56Bright NK cells Kokordelis et al., Hepatology 2013

Inhibition of HCV replication Self-limited course of acute hepatitis C is asociated with strong NK cell IFN-g secretion Chronic hepatitis C Acute Resolved Chronic 0.0 2.5 5.0 7.5 CD56Bright CD56(+) CD56Dim % IFN-g(+) NK cells P=0.01 P=0.03 Spontaneous IFN-g secretion Acute hepatitis C ** n.s. P=0.04 25 50 75 100 % IFN-g(+) NK cells Acute Resolved Chronic CD56Bright CD56(+) CD56Dim IL12/IL15-induced IFN-g secretion 100 75 Inhibition of HCV replication % NK cell-mediated 50 25 w/o antibody isotype control anti-IFN-g Krämer and Körner et al. Hepatology 2012 Kokordelis et al., Hepatology 2013

Ansprechraten Peg+/- Ribavirin SVR, % Núñez M, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007 Boesecke et al., CROI 2011, Jaeckel et al., NEJM 2001

Wann und wie lange muss behandelt werden?

Monitoring und Therapieeinleitung Initiale Vorstellung akute HCV Woche 4 Abfall HCV-RNA < 2 log10 Behandlung BII  2 log10 Woche 12 HCV-RNA positiv Behandlung AII negativ Warten: weitere Kontrollen bis Woche 48 AIII NEAT, AIDS 2011

Therapiedauer Boesecke, Curr Opin HIV AIDS, 2011

Wirksamkeit der Triple-Therapie bei therapienaiven HIV-HCV chronisch-koinfinfizierten Genotyp 1-Patienten Boceprevir Telaprevir % Sulkowski M, Lancet Inf Dis 2013; Sulkowski M, Ann Int Med 2013

Inteferonfreie Therapie mit Sofosbuvir + RBV bei HIV-HCV chronisch-koinfizierten Patienten Sulkowski M., AASLD 2013

Telaprevir-Peg-Riba bei akuter HCV Fierer D et al., AASLD 2013

Telaprevir-Peg-Riba bei akuter HCV Fierer D et al., AASLD 2013

Laufende bzw. geplante HCV-Studien bei Koinfizierten (chronisch) Boceprevir ACTG Study (RVR guided therapy) Vertex 115 (Telaprevir RVR guided therapy) Vertex Study for Telaprevir in cirrhotics with HIV/HCV coinfection Simeprevir + PegIFN/RBV (RVR guided therapy) Faldaprevir + PegIFN/RBV (ETS guided) Daclatasvir + PegIFN/RBV (RVR guided therapy) Daclatasvir + Interferon-Lambda/RBV Interferon-free: PHOTON 2 Study: GT1/4-HIV-HCV coinfected naïve und GT- 2/3 naïve and treated patients with sofosbuvir + RBV 12-24 weeks Abbott ABT-450/r ABT-267, ABT-333 in genotype-1 naive patients, 12 weeks

Klaus 35 Jahre alt, männlich HIV-Infektion CDC B3 (ED 2002, MSM) Z.n. Lues II 3x rez. STD‘s (5xGO, 2x Chlamydien…..) Chronisch Hepatitis C, Genotyp 1a, IL28B C/T, ED 10/2004 (HCV-Ak neg., HCV-PCR pos., ALT 50iU/ml) FibroScan® vom 19.08.11: 26,3 KPa = vereinbar mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung (F4-Fibrose/Zirrhose) ÖGD: keine Varizen Leberbiopsie: 03.11.11: kleinknotige Leberzirrhose mit minimaler Entzündungsaktivität und leichtgradiger Steatose

Multiple HCV-Vortherapien Vorgeschichte HCV: Ersttherapie 2004 akute HCV: Peg-2a +RBV(800mg) EOT Woche 36, Relapse oder Reinfektion 4 Wo später Zweite Therapie 2005: Peg-2b +RBV(1.000mg) Abbruch Woche 24, Null Responder (Reduktion <2log) Dritte Therapie 2008: Peg-2a +RBV(1.200mg) Abbruch Woche 12, Null Responder (Reduktion <2log) 11/2011: Genotyp 1a, F4-Fibrose HCV-VL: 3.18.000 IU/ml, TA 1,5 fach der Norm

Simeprevir – Peg/Riba über 48 Wochen Verlauf: Baseline HCV VL 3.180.000 IU/ml Tag 3: HCV VL 12.200 IU/ml Tag 7: HCV VL 914 IU/ml Tag 14: HCV VL <25 IU/ml, TD Tag 28: HCV VL <25IU/ml, TD Woche 12: HCV VL TND Woche 24: HCV VL TND Woche 48: HCV VL TND Woche 60: HCV VL TND Woche 72: HCV VL 14.500.000 IU/ml TA normal , Genotyp 1a Phylogenetik: Reinfektion

Schützt die Ausheilung vor einer erneuten Infektion?

Was können wir vom Schimpansen lernen? Intergenotypische Immunität ist möglich Sterilisierende Immunität ist möglich Lanford et al, Journal of Virology 2004, 1575–1581

Infektion = Schutz Prospektiv: 22 IDU mit Spontanclearance wurden monatlich getestet 11 mit Reinfektion (50%) Reclearance 83%!! Osburn et al, Gastroenterology 2010;138:315–324

HCV Reinfektion in HIV+MSM aus Behandlungszentren in Berlin, Hamburg, Bonn und Frankfurt 6000 HIV+ 402 Fälle akuter HCV seit 2001 100 (25%) unbehandelt oder Therapieversagen 302 geheilt = Risiko für Reinfektion 48 Fälle mit mindestens einer Reinfektion 48 (16%) mit Reinfektion Ingiliz et al., HIV Med, under review

16% der HIV+ MSM bekommen nach HCV-Heilung eine Reinfektion Episode 4 Episode 3 Episode 2 Episode 1 48 HIV+ MSM mit akuter HCV infection 5 SC 3 SC 1 SC 2 SVR 1 SVR 43 SVR 6 SC 28 SVR 6C 8 C SC= Spontanclearance, SVR=sustained virological response, C=Chronification Ingiliz et al., HIV Med, under review

Reinfektionen bei HIV+ MSM, europäische Kohorte Zeit zwischen Episoden, Genotyp-Verteilung 646 HIV-positive MSM mit akuter HCV-Infektion und SVR oder Spontanclearance. 162 weeks (102-234) Genotype-Switch: 45% GT, genotype; numbers in arrows show median time in weeks (IQR) between diagnosis of precedent and subsequent infection Ingiliz et al., EACS 2013

Reinfektionen bei HIV+ MSM, europäische Kohorte Zeit zwischen Episoden, Genotyp-Verteilung 122 weeks (86-194) 52 weeks (17-73) Genotype-Switch: 50% Genotype-Switch: 67% GT, genotype; numbers in arrows show median time in weeks (IQR) between diagnosis of precedent and subsequent infection Ingiliz et al., EACS 2013

Outcome pro HCV-Episode 18.5% 16.8% 87.6% 45.1% All treated patients were treated with pegylated interferon and ribavirin, except for two patients: one received Telaprevir + pegylated interferon + ribavirin (reinfection 36 weeks after end of treatment), one received Simeprevir + pegylated interferon + ribavirin (reinfection 24 weeks after end of treatment).

Michael, 42 Jahre 2010: Erstkontakt aus Leipzig, gelernter Konditor, hatte eigenes Café, 1 Tochter „aus früherem Leben“ 2003: Umzug nach Berlin MSM, arbeitet als Barkeeper in schwulen Szenebars 2005: ED HIV-HCV-Koinfektion sonst keine Vorerkrankungen, Alkohol mäßig

Michael, Reinfektion 2005: 24 Wochen pegyliertes Interferon/Ribavirin  SVR 2007 erneute HCV-Infektion, Genotyp 1a Zweimalig Therapieversuch mit pegyliertem Interferon und Ribavirin in zwei anderen Schwerpunktpraxen  Nonresponse

5/2010: Stationäre Aufnahme wegen schwerem Ikterus Schwerster Ikterus Seit ca. 4 Wochen Abgeschlagenheit, Pruritus, Stuhl entfärbt, dunkler Urin, leichte Schmerzen im rechten Oberbauch, kein Fieber Med.: AZT/3TC/ATV300/r, Omeprazol (Gastritiden) CD4 315/ul (15%), VL <50 Kopien/ml Kein Alkohol, keine Drogen Z.n. HAV, HBV Z.n. Lues

5/2010: Stationäre Aufnahme wegen schwerem Ikterus L (G/l) 7.6 Hb (g/dl) 14.4 Thr (G/l) 200 Q (%) 102 Krea (mg/dl) 0.8 AST (U/l) 198 ALT (U/l) 141 GGT (U/l) 211 AP (U/l) 231 Bili (mg/dl) 37.49 Bili dir (mg/dl) 27.79 Albumin (g/l) 35 AFP ng/ml 16.9 CA 19-9 (U/ml) 554 CRP (mg/l) 20.6 Ikterus bei erhaltener hepatozellulärer Funktion Kein Anhalt für hereditäre oder autoimmune Hepatopathie Nach RS mit Hausarzt: in der Vergangenheit auffällig hohe Bilirubinwerte (jedoch indirekt), spätestens im April bereits Bilirubin bei 17mg/dl

Keine Cholestase, keine Läsion CT Abdomen: Leber unauffällig, Hämangiom linker LL, Gallenwege unauffällig, keine Cholestase. Cholecystitis, keine Konkremente Leberbiopsie (2x12mm, 3x5mm): Portale Strukturen mässig dicht leukozytär infiltriert...Unscharfe Abgrenzung portaler Strukturen zu dem Restparenchym, dabei mottenfrassähnliche Einzel- zellausfälle in allen portalen Strukturen...Zentrolobulär einzelne Hepatozyten mit Gallethromben... Beurteilung: massiver fortschreitender Parenchymschaden, Nekrosen der Zone 1 mit Bildung porto-portaler Septen, Gallengangsproliferate, geringe Steatose und Cholestase, hohe Entzündunsgaktivität.

3/2011: Diagnose Leberzirrhose L (G/l) 7.6 Hb (g/dl) 13 Thr (G/l) 104 Q (%) 79 Krea (mg/dl) 0.8 AST (U/l) 145 ALT (U/l) 87 GGT (U/l) 289 AP (U/l) 166 Bili (mg/dl) 2.36 Bili dir (mg/dl) 1.77 Albumin (g/l) 31 MRT/MRCP: Leberzirrhose, Splenomegalie, kein Aszites, Hämangiom li LL. Gallenwege nicht erweitert. Gallenblase unauffällig.  Leberzirrhose CHILD B7 8/2011: erstmalig Diagnose von Ösophagusvarizen und Aszites

Telaprevir, Boceprevir und die Kontraindikationen Herbst 2011: Zulassung der HCV-Proteaseinhibitoren 12/2011: Vorstellung des Patienten mit der Frage nach Retherapie Erneut Ausschluß begleitender Hepatopathie Entscheidung gegen Retherapie CHILD B8, MELD 18 Fibroscan 75 kPA (0.0, 100%) Zunächst Listung oLTX Umstellung ART: TVD, RAL L (G/l) 7.9 Hb (g/dl) 13.1 Thr (G/l) 98 Q (%) 50 Krea (mg/dl) 1.1 AST (U/l) 254 ALT (U/l) 148 GGT (U/l) 73 AP (U/l) 271 Bili (mg/dl) 3.53 Albumin (g/l) 28 AFP ng/ml 61.1 HCV-PCR (iU/ml) 5.3mio HCV-Genotyp 1a IL28B C/C  Mai 2013: oLTX Uni Leipzig (MELD 40)  Tod 14 Tage nach LTX

Die HIV-Infektion und die Leber: nicht nur ein HCV-Problem  PPAR Fibrosis Insulin resistance Steatosis HIV ART SREBP1 Lipodystrophy/dyslipidemia/ insulin resistance/Metabolic syndrome HCV GT3 GT1, 4 Drug toxicity Lactic acidosis NASH IRIS Alcohol Illicit drugs STAT1 1.ECHAM-Kohorte 2.Fast Fibroser-Kohorte Ingiliz P, Lemoine M, Benhamou Y, 2011

Wie wird die HCV-Landschaft 2016 aussehen? Genotyp 1: Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Faldaprevir, Deleobuvir, Daclatasvir, Asunaprevir, Sofosbuvir/Ledipasvir, ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333 Genotyp 2 und 3: Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir (2), Daclatasvir, ABT-450/r + ABT-267 Genotyp 4: Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir, Daclatasvir Genotyp 5 und 6: Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir

Die Herausforderung in der Zukunft wird auch darin liegen, Risikogruppen und –verhalten zu identifizieren und gezielt zu erreichen Mit der Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen sollten mehr Menschen getestet und behandelt werden Reinfektionen sind häufig in bestimmten Risikokollektiven Es wird für jeden und jede eine Option auf Heilung geben Fast Fibroser müssen identifiziert (Fibrosemessung!) und gemonitort werden

Danke fürs Zuhören! Acknowledgements: Christoph Boesecke, Jakob Nattermann, Jürgen Rockstroh (Uni Bonn) Andreas Carganico, Stephan Dupke, Axel Baumgarten, Ivanka Krznaric, Martin Obermeier, Robert Ehret, Hauke Walter, Andreas Wienbreyer, Daniela Behrendt (MIB Berlin)